ALK与神经母细胞瘤的研究进展

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lympho⁃ma kinase，ALK）是一种受体型酪氨酸激酶，目前很多研究报道ALK与多种恶性肿瘤的发生发展有关。随着酪氨酸激酶抑制剂在抗癌治疗中的应用以及特异性小分子ALK阻断剂的问世，ALK异常与儿童恶性肿瘤的关系以及针对ALK异常的分子靶向治疗得到越来越多的关注和研究。如今，ALK抑制剂克唑替尼已获FDA 批准用于治疗ALK 阳性的非小细胞肺癌，其作为靶向药物在神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤以及间变性大细胞淋巴瘤的临床前期试验中也取得了令人鼓舞的效果。

神经母细胞瘤（neuroblastoma，NB）是儿童时期最常见的恶性颅外实体肿瘤，其发病率占儿童恶性肿瘤的8%～10%，死亡率占儿童癌症死亡的15%。高危患儿预后差，常规治疗模式下5年生存率不足40%。因此，认识NB发病机制中的关键分子，并研制出针对这些分子的有效药物对于提高患儿预后至关重要。近年的研究成果表明，除MYCN基因扩增外，ALK突变是NB中第二常见的基因异常。目前报道ALK 激活突变的形式达20 余种。ALK功能获得性突变在家族性和散发性NB中均有报道。Mossé等认为ALK蛋白的激活突变是大多数遗传性NB的主要致癌机制，其在高危病例中的发生率为12.4%，在散发性患儿中稍低，为3%～11%。有研究发现ALK突变发生在酪氨酸激酶高度保守的结构域中，并且导致激酶活性增强，其中最常见的两个突变热点是F1174和R1275。虽然ALK突变在不同临床分期的NB患儿中均可存在，但其发生多与临床进展期或MYCN基因扩增有关，据此推测ALK突变可能预示着NB不良的临床结局。Schleiermacher等在NB复发的亚克隆样本中发现了ALK新突变，从而强调深度测序和连续采样检测ALK对于治疗决策具有重要意义。

神经母细胞瘤中ALK扩增的频率为1%～5%。MYCN基因位于人类染色体2p24，与ALK位点临近，有研究发现在MYCN扩增的病例中出现ALK扩增的概率更高。Hasan等认为ALK是MYCN的直接转录靶点。Schulte等也支持MYCN扩增与ALK扩增/突变共同存在通常与致死性疾病相关的观点。以上研究结果表明，ALK扩增可能与NB的恶性生物学行为和不良预后有密切关系。有研究报道ALK蛋白在NB中的阳性率达50%以上，然而Yan等提供的结果偏低，约10%。目前关于ALK蛋白过表达与预后之间的关系尚未形成定论。

靶向抑制ALK基因可使含ALK突变/扩增的NB细胞株出现细胞增殖能力下降。最近，Ⅰ期临床试验已完成对第一个获得批准的ALK抑制剂克唑替尼的疗效评估，在NB 中显示了令人鼓舞的抗肿瘤效果。然而，究竟是ALK基因突变还是蛋白表达增加对NB 的预后和治疗更有意义仍然存在争议。Schulte等的研究表明无论突变型还是野生型ALK引起ALK蛋白高表达均预示着不良预后。因此，需要更深入的研究来明确ALK 在NB 中的致癌机制。但有一点值得肯定，ALK是NB临床前期研究和临床试验中非常有前景的治疗靶点，针对ALK基因的靶向治疗有望成为NB分子治疗的新手段。