聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识
谢幸：浙江大学医学部教授、博士生导师，浙江大学医学部附属妇产科医院院长、主任医师。国家重点（培育）学科和浙江省重点学科－妇产科学学科带头人。妇科肿瘤基础研究，包括卵巢癌与腹腔免疫缺陷及其机制、宫颈癌发生的免疫学和分子遗传学机制、妊娠滋养细胞疾病发病的分子遗传学机制等。主持或参加国家自然科学基金等国家、省部级项目数10项；获省部级科技进步奖5项；获发明专利1项；在国内外各类期刊发表论著100余篇，其中SCI源期刊论文近30篇。2005年获得澳大利亚西澳大学“Raine杰出访问教授”称号。
马丁：1957年4月出生，妇产科学界首位国家杰出青年基金获得者（2000年）和“973肿瘤侵袭转移” 项目首席科学家（2002年），担任华中科技大学同济医院妇产科学系主任20年。现任中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员，中国医疗保健国际交流促进会常务理事兼妇儿专业委员会主任委员，湖北省医师协会妇产科医师分会主任委员，国家妇产疾病临床医学研究中心主任，教育部肿瘤侵袭与转移重点实验室主任。
发表杂志：现代妇产科进展2018年9月第27卷第9期
【关键词】聚乙二醇脂质体阿霉素；卵巢癌；共识
导读
浙江大学医学院附属妇产科医院 谢 幸
聚乙二醇化脂质体阿霉素( Pegylated Liposomal Doxorubicin，以下简称 PLD) 是以脂质体作为外壳包载普通阿霉素，再经过聚乙二醇修饰的新剂型，具有毒性小、保留或提高药物疗效的优点。早在10余年前，即被引入中国市场，但因生产方面原因，原研药(美国产品: 楷莱)在中国退市。近年来，随着国民经济明显改善和国产仿制药脂质体阿霉素等的涌现，PLD的应用日益增多。为此，《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发卵巢癌的中国专家共识》于2017 年首次发表，对国内卵巢癌规范化治疗给予了初步指导和建议。欣闻 PLD 被美国NCCN指南列入卵巢癌一线化疗方案，《聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识(2018版)》更新即将发表，风好正扬帆，相信将为 PLD 在卵巢癌治疗中的应用提供新的指导性意见。
1、聚乙二醇化脂质体阿霉素的优点
PLD进入机体后缓慢释放，半衰期 50～70h，肿瘤组织内大量的破裂血管和新生血管使药物更易聚集，尤其在巨大肿瘤包块聚集较多。PLD 可透过血脑屏障和血睾屏障，对中枢及特殊部分的瘤细胞发挥较明显的抑制作用。与之相反，血浆中93% ～98%阿霉素以脂质体形式存在，正常组织内血管壁较完整，故阿霉素对正常组织如骨髓、心肌细胞和皮肤毛囊组织的不良反应较少。PLD较普通阿霉素对心脏不良反应较轻，骨髓抑制程度不剧烈，脱发发生率明显降低。
2、聚乙二醇化脂质体阿霉素的适用人群
PLD 可替代阿霉素应用于各种恶性肿瘤。该《专家共识》提出了 PLD 用于卵巢癌化疗的特定应用群体: ( 1) 初始治疗的卵巢癌患者，与近两年 NCCN 指南初治化疗方案更新保持一致，增加了经过理想细胞减灭术后的初始治疗人群; ( 2) 铂敏感和铂耐药复发卵巢癌患者，与 NCCN 指南复发化疗方案保持一致; ( 3) 紫杉醇过敏或不能耐受，对脱发、恶心/呕吐等不良反应特别关注的患者，以及老年、身体虚弱、心脏功能较差的患者，本药对心脏、皮肤毛囊组织的损害较少，应用后神经毒性、脱发的不良反应明显减少，提升了患者的生活质量; ( 4) 大肿块或伴有淋巴转移的患者，资料表明巨大肿瘤包块中新生血管丰富，易发生血管破裂损伤，有利于药物渗入到肿瘤组织，本药半衰期长，巨大肿瘤内药物浓度明显增高。
3、聚乙二醇化脂质体阿霉素的疗效评估
PLD 治疗复发卵巢癌期间的 CA125 值与治疗疗效之间并无特别的相关性，尤其在前几个治疗周期内。多项研究提示，仅使用 CA125 的早期趋势预测 PLD 疗效，可能导致部分潜在缓解者误停用 PLD，建议观察疗程数为 2～4 个，同时结合影像学资料、临床表现等，综合判断疾病是否进展。
此更新版的《专家共识》将对国内卵巢癌规范化治疗给予科学的指导性意见。随着聚乙二醇化脂质体阿霉素应用的日趋广泛，临床经验也日趋丰富。与此同时，国产脂质体阿霉素的相关研究也在积极开展，届时《专家共识》亦将进一步充实与完善。
聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗卵巢癌的中国专家共识［1］( 2018)
1 前 言
卵巢癌是常见的妇科生殖系统肿瘤之一，其病死居各类妇科肿瘤之首，病理类型包括上皮性卵巢癌、生殖细胞肿瘤、性索间质瘤等，其中以上皮性卵巢癌为主，可占总体卵巢癌患者的80%［2］。根据张爽爽等［3］统计结果，全国2010年卵巢癌新发病例约4.15万例，卵巢癌占女性恶性肿瘤发病构成的3.23%。据估计，全国卵巢癌的发病率为6.47/10万，城市地区卵巢癌的发病率为7.73/10万，农村地区卵巢癌的发病率为5.19/10 万，严重威胁着妇女的健康，成为女性需要重点预防的妇科恶性肿瘤。卵巢癌的治疗一直是妇科肿瘤面临的最艰巨的挑战，理想的细胞减灭术是治疗的基石，以铂类为主的联合化疗方案是卵巢癌化疗的主要方案，但晚期患者即使经过上述治疗获得完全缓解，仍有70%～80%出现复发［4］。复发性卵巢癌的治疗原则以减轻患者痛苦，提高生活质量，尽可能延长患者生存为目的。
2 聚乙二醇化脂质体阿霉素概述
卵巢2017年美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐，新增卡铂联合聚乙二醇化脂质体阿霉素［5］(以下简称PLD)作为初治卵巢癌的化疗方案之一，推荐卡铂联合PLD(1类)［6］治疗复发铂敏感卵巢癌患者，推荐PLD单药治疗复发铂耐药卵巢癌患者。2018年NCCN指南再次更新，增加卡铂联合PLD方案初始治疗I期卵巢癌，同时所有证据级别统一。
脂质体是类似生物膜结构的小囊，为具有单个或多个双层磷脂膜的囊泡，其主要成分是磷脂。20世纪80年代末脂质体开始作为蒽环类抗肿瘤药物的有效载体，但早期脂质体阿霉素因稳定性差、组织靶向性差和易被网状内皮系统(Ｒeticulo-Endothelial System，ＲES)迅速清除等因素应用受限，直到聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)问世，其在传统脂质体外经聚乙二醇(PEG)修饰，PEG高度亲水性，可阻止血浆蛋白吸附［7］，逃逸ＲES的吞噬清除，延长药物在体内的循环时间［8］。
PLD改变了普通阿霉素在体内的代谢分布，大量实验证实PLD具有以下一些特点: （1）清除率降低( 1:93.86)，半衰期延长(PLD的半衰期约为55～70h，而普通阿霉素约为l0min) ;（2）由于EPＲ效应 ( EnhancedPermeability and Ｒetention Effect，EPＲ)的存在，PLD 可以向肿瘤组织富集，提高肿瘤组织内的药物浓度(约为普通阿霉素的20倍，部分甚至达到60倍)［9］;（3）由于脂质体载药后药物在体内重新分布，使心、肾、胃肠道组织内药物浓度明显减少，故可减轻对这些器官的毒性作用，尤其是降低阿霉素对心脏的毒性。实验结果表明，脂质体载药使阿霉素对心肌毒性作用减轻或消失，心肌内药物含量明显降低。
3 聚乙二醇化脂质体阿霉素在临床中的应用
3.1 聚乙二醇化脂质体阿霉素的临床证据
NCCN卵巢癌指南将卡铂联合PLD方案作为卵巢癌患者术后化疗的初治选择之一，是在 Pignata等［10］对820例(CD方案和CP方案均为410例) Ic期～IV期卵巢癌III期随机试验的基础上添加的，比较卡铂联合PLD是否比卡铂联合紫杉醇更有效，研究者为了使用相同剂量的卡铂，两组均采用3周方案，中位随访时间为40个月。卡铂联合PLD和卡铂联合紫杉醇的中位PFS分别为19.0个月和16.8个月(HＲ=0.95，95%CI 0.81～1.13，P=0.58) 。卡铂联合PLD和卡铂联合紫杉醇中位总生存期分别为61.6个月和53.2个月(HＲ=0.89，95%CI 0.72～1.12，P=0.32)。卡铂联合PLD的缓解率与卡铂联合紫杉醇相似，但毒性不同(神经毒性较小，脱发情况减少，血液学不良反应增多) 。
PLD同样被NCCN指南推荐应用于治疗耐药型卵巢癌，在一项对比PLD与拓扑替康单药治疗复发卵巢癌的随机Ⅲ期临床试验中，Gordon等［11］比较了50mg/m2PLD( n=239)与拓扑替康(n=235) 的疗效，两组总反应率分别为19.7%和17.0%，中位OS分别为60周和56．7 周，无统计学差异。但在亚组分析中，对于敏感型患者，PLD组较拓扑替康组更有效，中位PFS 分别为28.9周和23.3周(P=0.037)，中位OS分别为108周和71.1周(P=0.008)。在毒副反应方面，拓扑替康组较PLD组更易发生4度毒性，分别为71.1%和17.2%。PLD组主要的毒性反应为手足综合征(PPE)和黏膜炎，发生率分别为49%和40%，但3/4度毒性的发生率仅为 22.8%和8.3%;拓扑替康组主要不良反应为血液学毒性，90.2%的患者发生血液学毒性，其中 3/4度毒性的反应占60%以上，经常需要调整剂量及G-CSF支持治疗。
在另一项Ⅲ期多中心随机对照临床试验研究中，Ferrandina 等［12］将153例复发铂耐药卵巢癌患者随机分成PLD组(n=76)与吉西他滨组(n=77)，PLD单药剂量为40mg/m2，结果显示，虽然PLD的客观缓解率低于吉西他滨组，分别为16%和29%(P=0.056)，但在生存率方面，PLD组优于吉西他滨组，中位OS分别为56周和51周(P=0.048)，尤其是对于ＲFI在 7～12个月患者，OS获益更大，P=0.013;在不良反应方面，PLD组3/4度中性粒细胞减少的发生率低于吉西他滨组，分别为7%和22%(P=0.007)，吉西他滨组需要更多的G-CSF的支持，PLD组3/4度PPE发生率高于吉西他滨组，分别为6%和0%，但两者无统计学差异(P=0.061) ; 在国际QOL评分上，总共有121例患者完成了QOL调查，在基线调查时，两组 QOL评分无差异，但在治疗后，PLD组QOL评分优于吉西他滨组(P＜0.05)。
巴黎第五大学兼法国卵巢癌研究协作组Pujade-Lauraine等［13］在一项开放标记的随机Ⅲ期临床试验研究中，共入组361例患者，对比贝伐单抗联合或不联合化疗药物对耐药型卵巢癌的疗效和毒副反应，化疗选择的药物包括PLD，使用剂量为40mg/ m2，结果显示，联合组与化疗组总缓解率分别为27.3%和11.8%(P=0.001)，中位PFS分别为6.7个月和3.4个月，中位OS分别为16.6个月和13.3个月，不良反应相当。
鉴于在以上研究中，PLD对敏感型卵巢癌患者获益更大，Pujade-Lauraine等［14］设计的多中心III期CALYPSO实验中，对976例复发性卵巢癌患者，采用以PLD为基础的CD方案(卡铂联合PLD)对比CP方案(卡铂联合紫杉醇)，PFS分别为11.3个月、9.4个月(HＲ=0.82，P＜0.001) ，CD组较CP组复发风险降低了18%。Gladieff 等［15］对部分铂类敏感卵巢癌患者，CD组与CP组PFS分别为9.4个月、8.8个月(HＲ=0.73，P＜0.001) ，CD组较CP组复发风险降低了27%。在不良反应方面，Brundage 等［16］健康相关生活质量的数据显示，CD组在疼痛、失眠、神经毒性和形体改变上都优于CP组。
3.2 PLD的疗效评估标准
卵巢癌患者的治疗通常依据CA125的变化水平趋势做出决策，接近80%的晚期患者体内表达了这种高分子的糖蛋白［17］。有研究提示，PLD治疗期间的CA125值与治疗疗效之间并无特别的相关性，特别是在前几个治疗周期［17-18］。
在一项由Coleman等［17］完成的III期随机对照试验中，比较了接受PLD治疗和接受拓扑替康治疗的患者体内的CA125趋势，结果显示，接受PLD治疗的患者显示了延迟的CA125疗效，研究者认为仅依据CA125升高而在第2周期之前停用PLD需谨慎。在另一项研究中(对120例接受拓扑替康或PLD治疗患者的回顾性分析)，发现PLD治疗缓解者在前2个周期中CA125出现增高的趋势，但是在中位值为3个治疗周期后显示了后续疗效［19］。
因此，使用CA125的早期趋势预测疗效，可能导致部分潜在缓解者误停用PLD，建议观察疗程数为2～4个，同时结合影像学资料，临床发现等，综合判断疾病是否进展。
3.3 PLD推荐的适用人群
基于聚乙二醇化脂质体阿霉素的特点及临床证据，对于下述患者，可用PLD联合(不联合)铂类治疗:（1）初始治疗的卵巢癌患者;（2）铂敏感和铂耐药复发卵巢癌患者(BＲAC基因突变检测阳性患者反应性更好);（3）初始或既往化疗出现紫杉醇过敏或不能耐受;对脱发、恶心呕吐等不良反应特别关注;出现周围神经毒性的患者;（4）老年、身体虚弱、心功能较差的患者;（5）大块肿瘤或伴有淋巴转移的患者。
3.4 卵巢癌化疗推荐方案
（1）初始治疗的卵巢癌患者，推荐CD方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:30mg/m2，iv．(＞ 1h)，第1天;卡铂:AUC 5，iv．(＞1h)，第1天;q4w，6个周期。（2）复发铂类敏感的卵巢癌患者，推荐CD方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:30mg/m2，iv．(＞1h)，第1天;卡铂:AUC 5，iv．(＞1h)，第1天; q4w，6个周期;（3）复发铂类耐药的卵巢癌患者，推荐PLD单药方案或 PLD联合贝伐单抗方案:单药方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素: 40～50mg/m2单药，iv．(＞1h)，第1天，q4w，6个周期;联合方案:聚乙二醇化脂质体阿霉素:40mg/m2，iv．(＞1h)，第1天; 贝伐单抗10mg/kg，iv．(＞1h)，第1、15天，q4w。
4 聚乙二醇化脂质体阿霉素的使用方法及不良反应管理
4.1聚乙二醇化脂质体阿霉素的使用方法
根据推荐剂量和患者的体表面积确定PLD的使用剂量，使用5%葡萄糖注射液稀释。取用 PLD时严格谨慎并戴手套，如果药液与皮肤或黏膜发生接触，立即用肥皂水清洗;不得与其他药物混合使用。因阿霉素由肝脏代谢和经胆汁排泄，肝功能不全患者的PLD给药量要减少:血清胆红素12～30mg/L者，采用常用剂量的1/2;血清胆红素＞30mg/L时，采用常用剂量的 1/4。肾功能不全患者无需调整剂量。起始给药速率应不大于0.3mg/min。如果10～30min无不良反应，剩余药物可在60min内给药完毕。
对有滴注反应的患者，应如下调整:总剂量的5%应在开始的15min缓慢滴注，如果患者可以耐受且无反应，接下来的15min里滴注速度可以加倍。如果仍能耐受，滴注可在接下来的1h内完成，总滴注时间90min(前10min内5～10滴/min)。也可在滴注前预防性使用地塞米松或抗组胺类药物
4.2 聚乙二醇化脂质体阿霉素不良反应管理
文献报道PLD的主要不良反应包括滴注反应、口腔黏膜炎、手足综合征(PPE) 、胃肠道反应、超敏反应、骨髓抑制等，其中骨髓抑制最常见，重度骨髓抑制的发生率较传统蒽环类药物低。对该药目前尚无确切的剂量限制，手足综合征是PLD的主要剂量限制毒性。对于妇科肿瘤［20］，应用PLD剂量在30mg/m2，4周方案时，总体手足综合征的发生率为38.6%，3～ 4级手足综合征的发生率是0%。应用PLD［21］剂量在40mg/m2，4周方案时，总体手足综合征的发生率为29%，3～4级手足综合征的发生率是5%。
骨髓抑制:每次用药前必须检测血细胞计数。当中性粒细胞计数＜1000/mm3时，可同时加用G-CSF或GM-CSF。
PPE:一般患者在治疗≥6周会出现这种反应。该反应与剂量和用法有关，通过延长给药间期1～2周或减量后得以缓解。多数患者1～2周后便会消除，可使用糖皮质激素及多种维生素或外涂尿素软膏。极少数严重患者可能需要停药。
口腔黏膜炎:如果不影响治疗，无需调整剂量，可以在化疗过程中服用维生素C和维生素 B6;当影响患者饮食能力时，可延长给药间期或减量。
5 结语
手术联合化疗依然是卵巢癌目前治疗的主要手段，PLD联合卡铂作为卵巢癌初始治疗的主要方案之一与紫杉醇联合卡铂相比，两者不良反应谱不同。对于复发铂类敏感卵巢癌，卡铂联合PLD方案的无进展生存期和耐受性优于卡铂联合紫杉醇，且安全性更高，显著提高患者生活质量。PLD单药延长了无铂治疗间期，是复发铂类耐药卵巢癌治疗的首选方案之一。目前，PLD在妇科肿瘤的治疗数据主要来自国外的临床研究，国内脂质体阿霉素用于卵巢癌初始治疗和复发性卵巢癌的临床试验也正在进行。
主要执笔者:马丁、沈铿、谢幸、孔北华
审阅专家( 姓氏拼音排序) :崔恒、高雨农、林仲秋、刘继红、吴令英、吴小华、向阳
专家组成员( 姓氏拼音排序) : 陈刚、陈亦乐、程文俊、程晓东、崔恒、崔满华、狄文、高雨农、郭红燕、康山、孔北华、李力、梁志清、林仲秋、刘继红、吕卫国、马彩玲、马丁、曲芃芃、沈铿、宋坤、宋磊、陶光实、万小平、王丹波、王建六、王世宣、汪辉、汪希鹏、吴令英、吴小华、向阳、谢幸、辛晓燕、杨佳欣、张国楠、赵卫东、赵霞、郑建华、周琦、周先荣、朱根海
参考文献
【1】中华医学会妇科肿瘤学分会．聚乙二醇化脂质体阿霉素治疗复发性卵巢癌的中国专家共识［J］．现代妇产科进展，2017，25(1) : 1-4
【2】Chan JK，Cheung MK，HusainA，et al．Patterns and progressin ovariancancer over 14 years［J］．Obstet Gynecol， 2006，108( 3pt1) : 521-528
【3】张爽爽，夏庆民，郑荣寿，等．中国 2010 年卵巢癌发病与死亡分析［J］．中国肿瘤，2016，25( 3) : 169-173
【4】易晓芳，丰有吉．复发性卵巢癌的化疗进展［J］．肿瘤学杂志，2006，12( 2): 99-102
【5】Pignata S，Scambia G，FerrandinaG，et al．Carboplatin pluspaclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin asfirst-line treatment for patients with ovarian cancer: the mito-2 randomizedphase III trial［J］．J Clin Oncol，2011，29( 27) : 3628-3635
【6】Pujade-Lauraine E，Wagner U，Aavall-Lundqvist E，et al． Pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin compared withpaclitaxel and carboplatin for patients with platinumsensitive ovarian cancerin late relapse［J］．J Clin Oncol，2010，28( 20) : 3323-3329
【7】Sadzuka Y，Tsuruda T，SonobeT．The characterization and cytotoxicityof mixed PEG-DSGmodified liposomes［J］．YakugakuZasshi，2005，125( 1) : 149-157
【8】Cattel L，Ceruti M，DosioF．Form conventional tostealth liposomes: anewfrontierincancerchemotherapy［J］． JChemother，2004，16( Suppl4) :94-97
【9】Gabizon A，Shmeeda H，BarenholzY．Pharmacokinetics of pegylated liposomal Doxorubicin:review of animal and humans tudies［J］．Clin Pharmacokinet，2003，42( 5) : 419-436
【10】Pignata S，Scambia G，FerrandinaG，et al． Carboplatin pluspaclitaxel versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin asfirst-line treatment for patients with ovarian cancer: the mito-2 randomizedphase III trial ［J］．J ClinOncol，2011，29( 27) : 3628-3635
【11】Gordon AN，Tonda M，SunS，et al． Long-term survivaladvantage for women treated with pegylated liposomal doxorubicin compared withtopotecan in a phase 3 randomized study of recurrent and refractory epithelialovarian cancer［J］．Gynecol Oncol，2004，95( 1) : 1-8
【12】Ferrandina G，Ludovisi M，Lorusso D，et al．PhaseIII trial of gemcitabine compared with pegylated liposomal doxorubicin inprogressive or recurrent ovarian cancer［J］．J Clin Oncol，2008，26(6) : 890-896
【13】Pujade-Lauraine E，Hilpert F，Weber B，et al．Bevacizumabcombined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: TheAUＲELIA open-label randomized phase III trial［J］．J Clin Oncol，2014，32( 13) :1302-1308
【14】Pujade-Lauraine E，Wagner U，Gebski V，et al．Pegylatedliposomal Doxorubicin and Carboplatin compared with Paclitaxel and Carboplatinfor patients with platinumsensitive ovarian cancer in late relapse［J］．J Clin Oncol，
2010，28( 20) : 3323-3329
【15】Gladieff L，Ferrero A，De Ｒauglaudre G，etal．Carboplatin and pegylated liposomal doxorubicinversus carboplatin and paclitaxel in partially platinum-sensitive ovariancancer patients: results from a subset analysis of the CALYPSO phase III trial［J］． Ann Oncol，2012，23 ( 5) :1185-1189
【16】Brundage M，Gropp M，MeftiF，et al．Health-related qualityof life in recurrent platinum-sensitive ovarian cancer———results from theCALYPSO trial［J］．Ann Oncol，2012，23( 8) : 2020-2027
【17】Coleman ＲL，Gordon A，Barter J，et al．Earlychanges in CA125 after treatment with pegylated liposomal doxorubicin ortopotecan do not always reflect best response in recurrent ovarian cancerpatients［J］． Oncol，2007，12 ( 1) : 72-78
【18】Sabbatini P，Mooney D，Iasonos A，et al．EarlyCA-125 fluctuations in patients with recurrent ovarian cancer receivingchemotherapy［J］．Int J GynecolCancer，2007，17( 3) : 589-594
【19】Gossner G，Coleman ＲL，Mutch DG，et al．CA-125response in patients with recurrent ovarian or primary peritoneal cancertreated with pegylated liposomal doxorubicin or topotecan［J］．Gynecol Oncol，2016，103 ( 1) :
212-218
【20】Weber B，Lortholary A，Mayer F，et al．Peg，ylated liposomal doxorubicin and carboplatin in late-relapsingovarian cancer: a GINECO group phase II trial［J］． Anticancer Ｒes，2009，29( 10) : 4195-4200
【21】Pignata S，Scambia G，PisanoC，et al．A multicentre phase IIstudy of carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-linechemotherapy for patients with advanced or recurrent endometrial carcinoma: theEND-1 study of the MITO ( Multicentre Italian Trials in Ovarian Cancer andGynecologic Malignancies) group［J］．Br J Cancer， 2007，96(11) : 1639-1643