文献推荐 | 肠镜下泡沫硬化剂治疗出血性内痔的疗效评估

《中华消化内镜杂志》

2019年12月第36卷第12期

肠镜下泡沫硬化剂治疗出血性内痔的疗效评估

沈峰1、瞿春莹1、张毅1、周敏1、邓振忠1、朱华丽2、朱京阳3、陈光榆4、张熙4、徐雷鸣1

（1.上海交通大学医学院附属新华医院消化内科内镜诊治部200092；2.嘉兴市第二医院消

化内科314000；3.上海市闵行区中医医院消化内科201103；4.上海交通大学医学院附属新华医院临床研究中心200092）

摘要：

目的：评价肠镜下泡沫硬化剂注射治疗出血性内痔的安全性及有效性。

方法：前瞻性纳入2017年3月至2018年3月连续就诊的Ⅰ期出血性内痔成年（18～60岁）患者，随机数字表法分为泡沫硬化剂组（FS）和液体硬化剂组（LS）。透明帽辅助肠镜下行痔核内泡沫硬化剂或液体硬化剂注射治疗。

结果：共纳入患者108例，年龄（44.0±7.6）岁，男性62例（57.4％）。FS组55例，LS组53例，2组在性别、年龄、体重指数等方面差异无统计学意义。FS组聚桂醇注射液总量为（3.7±0.9）mL，显著低于LS的（8.0±2.2）mL（P＜0.001）。在LS组，8例（15.1％）出现拔针后渗血，借助透明帽压迫止血，显著高于FS组3例（5.5％）（P＝0.022）。LS组术后显著疼痛2例（3.8％），FS组为0例，差异有统计学意义（P＝0.025）。FS组短期治愈率87.3％（48/55），显效9.1％（5/55），LS组分别为69.8％（37/53）及22.6％（12/53），组间差异有统计学意义（P＝0.046）。

结论：泡沫硬化剂注射治疗出血性内痔安全有效，副作用少，治愈率高，值得临床推广。

关键词：

痔；硬化溶液；止血，内窥镜；硬化剂治疗

文献编号：

DOI:10.3760/cma.j.issn.1007-5232.2019.12.009

基金项目：

上海交通大学“交大之星”计划医工交叉研究基金（YG2019QNB32）；上海交通大学医学院附属新华医院院级临床研究创新项目(19XhCR16D)

痔疮是最常见的直肠肛管良性疾病。流行病学数据提示，在接受肠镜检查成年患者中，痔疮患病率达到38.9％，其中44.7％患者因出血、突出、疼痛等症状影响着患者的生活[1]。痔疮可分为内痔、外痔及混合痔。内痔是肛垫（肛管血管垫）的支持结构、血管丛及动静脉吻合发生的病理性改变和移位[2]。对于内痔的治疗已从传统的消除痔块转变为尽可能保护、复位已经下移的肛垫，消除临床症状为原则，而不求根治。

聚桂醇（lauromacrogol）注射液为国产的清洁剂类硬化剂，目前主要用于肝硬化食管-胃底静脉曲张的内镜下治疗[3]。近年来，也有报道用于内痔的治疗[4]。尽管硬化剂注射十分安全，但也可能存在多种并发症，如发热、疼痛、前列腺炎等[5]。其副作用往往与注射剂量过大，部位过深有关。上海交通大学医学院附属新华医院内镜中心尝试将少量硬化剂混合空气制作成泡沫硬化剂，使用“短针多点”注射治疗出血性内痔，并借助于微探头超声（miniProbesonogra Phy,MPS）行术前术后评估，进行精准治疗，疗效较好。

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 对象与方法 

1.1 研究对象

前瞻性纳入2017年3月至2018年3月在上海交通大学医学院附属新华医院内镜中心连续就诊的Ｉ期出血性内痔成年（18～60岁）患者，术前完成全结肠镜检查并签署知情同意书。患者按数字表随机法分为泡沫硬化剂（foam sclerotherapy,FS）组和液体硬化剂（liquid sclerotherapy,LS）组，术前空腹抽血行血常规，凝血常规及肝功能等常规检查，术后在日间病房观察24h并完成术后症状评估后出院。排除标准：严重心肺功能不全；凝血功能异常；长期服用抗凝药物；结肠息肉或肿瘤；溃疡性结肠炎或克罗恩病；急性腹泻；急性血栓性内痔伴疼痛；肛瘘；肛裂；粪便失禁；男性前列腺肥大；女性妊娠期。

1.2 肠道准备

采用复方聚乙二醇电解质散剂（恒康正清，江西恒康公司）分次口服法[6]。术前2d半流质饮食，术前一晚10点一盒加水1000mL，每10分钟服用250mL，1～2h内服完；另一盒在治疗当天提前4～6h服完，并加二甲硅油散（健亨，四川鸿鹤公司）1瓶减少肠道泡沫，直至排出清水样便。

1.3 泡沫硬化剂制备

参考Tessari等[7]的方法，操作前临时制备，原液为国产聚桂醇注射液（1瓶为10mL:100mg，含1％聚氧乙烯月桂醇，陕西天宇公司）。取20mL针筒2支，三通一个。1支针筒取硬化剂原液4mL，另一支针筒抽取空气16mL，连接三通后，反复快速来回抽吸15次，制备成20mL泡沫硬化剂，呈白色均匀细微泡沫样外观（图1）。

1.4 主要设备

选用CF-h290I或CF-260J型肠镜、超声小探头EU-ME2、透明帽（日本奥林巴斯公司）；一次性使用体内注射治疗针（25G，美国波士顿科学公司）。

1.5 注射治疗步骤

术前完成全结肠镜检查。MPS探查痔核黏膜下低回声圆形血管样结构为直肠黏膜下扩张静脉丛，测量自黏膜至静脉丛注射深度。透明帽辅助下撑开直肠及肛管，充分注气，选择痔核齿状线黏膜以上为注射区域，若显示不清可借助于窄带光成像（narrow band imaging,NBI）判断。FS组分点注射泡沫硬化剂，当黏膜下白色泡沫聚集，黏膜轻度隆起停止。每点注射总量一般不超过4mL。拔针后观察渗血情况，必要时透明帽压迫止血（图2）。注射结束后，MPS复查，可见黏膜下血管丛出现高密度回声区域（图3）。若仍有明显静脉丛，则分次多点补充治疗，即“短针多点”方法。全部完成注射后，充分抽吸肠腔内气体，退镜。LS组使用常规液体硬化剂完成注射治疗。

图2穿刺点选择 2A:直肠黏膜隆起为痔核区域，箭头处可见黏膜下血管丛扩张；２B:窄带光成像（NBI）有助于判断齿状线（箭头处），选择注射区域

图3微探头超声（MPS）探测 ３A:术前探测痔核黏膜下扩张静脉丛（箭头所指多发低⁃无回声影）；３B:术后探测泡沫硬化剂注射深度及区域（箭头所指高回声片状区域）

1.6 评估及随访

术后记录注射位点、操作时间及硬化剂总量。评估包括：（1）注射结束拔针后局部渗血情况，无：拔针后无明显渗血；轻度：拔针后可见局部渗血，自行停止；显著：局部渗血需要透明帽按压。（2）术后24h行肛周疼痛自评分，无：术后无疼痛不适；轻度：术后肛周轻度疼痛，不影响日常生活；显著：术后显著疼痛，需要卧床休息或者药物缓解。（3）术后12周随访复查内镜并评价治疗有效性，无效：表示术后仍有反复便后带血，频率较前无好转；显效：表示术后便血频率较前明显好转；治愈：表示术后不再出现便血等不适。

1.7 统计学方法

本研究中连续性变量采用Mean±SD表示，二组间比较采用Student t检验；率的检验采用卡方检验，有序变量使用趋势x²检验值。SPSS 18.0统计软件包对数据进行统计，双侧检验P＜0.05为差异有统计学意义。

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 结果 

2.1 患者一般情况

符合入组标准患者共126例，剔除合并有结肠息肉10例，合并肛裂3例，男性前列腺肥大5例，最终入选108例，年龄（44.0±7.6）岁，其中男性62例（57.4％）。FS组55例，LS组53例，2组在性别、年龄、体重指数（body mass index,BMI）、血红蛋白、凝血酶原时间及丙氨酸氨基转移酶方面差异均无统计学意义，见表1。

2.2 治疗情况比较

FS组操作时间为（11.3±1.9）min，显著高于LS组（P＜0.001）。在LS组，拔针后20例患者出现轻度或者显著出血，其中8例（15.1％）需要借助于透明帽进行压迫止血，局部出血程度显著高于FS组（P＝0.022）。从硬化剂使用总量来看，FS组用量为（3.7±0.7）mL，显著低于LS组的（8.0±2.2）mL（P＜0.001）。患者完成治疗需要注射的位点合计（3.7±0.9）处，2组差异无统计学意义，见表2。

2.3 并发症比较

治疗24h评价肛周疼痛情况，LS组轻度疼痛8例（15.1％），显著疼痛2例（3.8％），FS组仅3例（5.5％）患者出现轻度疼痛。LS组的总体疼痛发生率及严重程度显著高于FS组（x²＝5.043，P＝0.025）。随访12周后，2组中均未发生肛门狭窄、肛瘘、异位栓塞、肛周脓肿等严重并发症。

2.4 近期有效性比较

所有患者治疗后12周复诊，评估症状改善程度参考图4。其中FS组短期治愈者为48例（87.3％），显效5例（9.1％）；LS组治愈者为37例（69.8％），显效12例（22.6％），2组差异有统计学意义（x²＝4.937，P＝0.046）。

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 讨论 

本临床试验首次使用国产聚桂醇注射液制作成泡沫硬化剂治疗出血性内痔，探讨其用量，副作用及治疗效果。相对于传统的液态硬化剂，我们发现：（1）泡沫硬化剂组平均使用硬化剂量约3.7mL，相同体积，用量显著下降，减少医疗支出。（2）操作时间延长至约11min，原因在于随着时间推移，均匀的微泡会重新恢复为液-气体分离状态，术中可能需要重新制备。硬化剂泡沫化以后黏滞度显著增加，阻力增加导致推注时间延长；同时使用MPS进行评估判断，因而整体操作时间延长。（3）注射完成拔针后渗血显著减轻，仅3例患者需要用透明帽按压止血，原因可能在于均匀的粘性微泡可以促进微血管痉挛，加强局部止血。（4）注射后局部肛周无显著疼痛，仅3例患者有轻微不适感，不影响生活。因为聚桂醇注射液本身具有一定局麻作用，并且泡沫硬化剂组的注射剂量显著减少，微泡吸收后黏膜下张力减轻。（5）泡沫硬化剂组的短期治愈率达到了87.3％，显著高于对照组。证明泡沫硬化剂的使用，以及“短针多点”的改良注射方法，有助于提高疗效。

目前，关于内痔的发病机理，Thomson[8]提出的“肛垫下移学说”得到了普遍认可。所谓“肛垫”（肛管血管垫）是直肠肛门正常解剖的一部分，不能认为是一种病，只有发生了病理性改变和下移并伴出血、脱垂、血栓、疼痛、嵌顿等症状时，才能成为“痔病”。近年来，对于痔疮的治疗从手术根治，逐渐变成对症处理。在国外，内镜下治疗已成为重要的治疗方法。美国消化内镜协会建议痔疮的内镜下治疗包括皮圈套扎（rubber band ligation,RBL）、红外线凝固疗法（infrared coagulation）、双极透热电疗（bipolar diathermy）、硬化剂治疗及激光凝固治疗等方法[9]。

硬化剂治疗的作用机制主要是药物注入痔组织后，产生无菌性炎症反应，促进黏膜下软组织纤维化形成，血管栓塞中断痔疮的血液供应，导致痔核萎缩。并且，纤维化组织可将松弛的黏膜固定在肛管肌壁上，从而缓解脱垂症状[10]。硬化剂种类繁多，不同国家选择不一。5％苯酚溶于杏仁油或花生油是英国最常用的注射成分；日本主要使用硫酸铝钾鞣酸（aluminum Potassium sulfateand tannic acid,ALTA）[11]。既往国内常用的化学类（如95％乙醇）及渗透类（如50％高渗葡萄糖）硬化剂因存在血管外坏死、高度致敏及烧灼性疼痛等副作用而限制了临床应用。新型的清洁剂类硬化剂因副作用较少而受到重视。例如，聚卡多醇（Polidocanol）是唯一被德国批准的清洁剂类硬化剂[12]。2008年我国开始将聚桂醇注射液应用于临床，目前主要用于食管-胃底静脉曲张治疗，也有倒镜下内痔治疗的报道。国内Zhang等[13]改良了方法，借助于透明帽，在正镜下使用15～20mL的长针进行聚桂醇注射治疗，取得一定疗效。

尽管硬化剂治疗安全有效，但也有副作用报道。主要包括局部疼痛、尿潴留、输尿管-会阴瘘、脓肿、直肠溃疡[14]、直肠阴道瘘[15]、急性肝损伤[16]，甚至因注射过深影响副交感神经导致男性勃起功能障碍的发生[10]。这些副作用的发生往往与注射位置过深、药物过量、直肠前侧内痔与泌尿生殖系统邻近等有关[17]。本中心利用聚桂醇注射液具有清洁剂特性，与空气混合可制备成均匀白色微泡，制成泡沫硬化剂。泡沫硬化剂在临床上也被用来治疗肝囊肿，下肢静脉曲张等静脉性疾病，因其微创，副作用小而在美国广泛使用[18-19]。

既往硬化剂治疗往往存在剂量不精确，注射深度不明确的缺点。本中心利用微泡中空气在超声下可视的特点，借助于MPS进行术前、术后探查，避免注射过深导致严重副作用产生。今后进一步借助三维多普勒超声或者纵轴穿刺超声内镜技术，使治疗定位更加精准[20]。就注射针的长短和粗细而言，国内Zhang等[13]使用长针黏膜下注射，但是存在过深，导致肌层损伤或穿孔，并发脓肿可能。因此，本中心常规使用短针进行多点注射治疗。同时，泡沫硬化剂制备完成后，其黏滞度明显增大，使用25Ｇ针头可能推注不畅，但不影响治疗，而更粗的针（如23Ｇ）可能出现黏膜损伤，造成溃疡，需慎用。除此之外，泡沫硬化剂的制备需要使用一定量的空气，来自Chen等[21]的研究比较了门诊部与无菌室制备的泡沫硬化剂菌落产生差异，证明泡沫硬化剂不会增加继发感染的发生。而术后疼痛的发生可能与注射部位过于靠近齿状线或者肛管皮肤有关，此处有神经分布，容易出现术后疼痛，因此建议注射部位以齿状线上侧痔核为主。

本研究不足之处考虑如下：（1）根据国外文献报道，泡沫硬化剂治疗内痔可根据患者症状有无改善进行多次重复治疗[12]，但鉴于国产聚桂醇制备成泡沫硬化剂的安全性及疗效尚无相关报道，考虑安全因素，仅评价短期（12周）疗效，对无效患者也未进行反复多次治疗；（2）硬化剂同样可通过直肠黏膜下纤维化等机制，治疗Ⅱ期或Ⅲ期内痔，甚至外痔，但限于经验不足，未纳入；（3）考虑到硬化剂注射可能出现的老年男性患者前列腺炎症状，故本试验未纳入60岁以上老年患者；（4）本次研究发现泡沫硬化剂在治疗结束后，主要粘附在局部，未发生大血管栓塞的并发症。但是，少量空气是否会导致异位血管栓塞，虽未见报道，仍需慎重考虑。

总之，泡沫型硬化剂治疗出血性内痔，无需特殊设备，操作方便，剂量显著减少，适合各级医疗机构开展。其长期疗效以及失败患者的重复治疗仍需要更多的临床实验以明确。

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