减少肺纤维化，修复肺损伤，华人科学家程柯发明新型雾化疗法 | Nature子刊
特发性肺纤维化（IPF）是一种以进行性肺功能下降为特征的慢性、不可逆性致命疾病。IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但有足够证据表明其与免疫炎症损伤有关。持续的炎症损伤导致肺部瘢痕组织的形成，随着纤维化的加剧，肺组织逐渐失去促进气体交换和为细胞提供氧气的能力。目前，除了肺移植外，IPF几乎没有其他有效疗法。
近期，来自北卡罗莱纳州立大学的程柯教授团队公布的一项新研究表明，通过雾化吸入的方式输送肺干细胞分泌物可以帮助修复小鼠和大鼠不同类型肺纤维化所致的肺损伤。这项工作有望为肺纤维化患者带来更有效且相对微创的疗法。相关研究于2月28日发表在 Nature Communications 上 [1]。
图片来源：Nature Communications [1]
程柯教授自2013年起开展干细胞治疗肺纤维化的研究，并在2015年发表了第一篇研究成果，提出成体肺球细胞包含祖细胞，可在化学诱导的鼠肺纤维化中介导肺再生 [2]。之后他带领团队陆续完成了临床前动物实验，目前有一项Ⅰ期临床试验在美国进行，以评估静脉输注肺球细胞来源的肺干细胞（Lung Spheroid Cell, LSC）在IPF患者中的安全性和有效性。
程柯教授
考虑到干细胞临床应用面临着许多挑战，包括大量的劳动力、高昂的成本和安全问题。有人担心干细胞的不稳定性会增加致癌性和免疫原性风险。在保持细胞治疗效果的同时规避这些安全问题的一个可行的方法是使用分泌组或外泌体代替实际的细胞。
越来越多的证据表明，成体干细胞主要是通过其旁分泌活动发挥治疗作用。LSC分泌许多活性产物，统称为“分泌组”——包括外泌体和其他可溶性因子，它们可以模拟细胞自身的再生微环境。在这项新研究中，程柯教授团队进一步测试了肺球细胞来源的LSC的分泌组和外泌体对两种肺纤维化模型的治疗作用。
研究人员分别在化学诱导（博莱霉素）及二氧化硅颗粒诱导的两种小鼠肺纤维化模型中检测了LSC分泌组（LSC-Sec）和LSC外泌体（LSC-Exo）的疗效，并与常用的间充质干细胞（MSC）相应分泌物作对比。治疗通过“干细胞桑拿”——一种让治疗蛋白质、小分子和外泌体直接被吸入肺部的雾化器来实现。
实验结果显示，所有分泌组和外泌体治疗组小鼠的肺健康状况都有显著改善。与MSC-Sec和MSC-Exo相比，LSC-Sec和LSC-Exo均显示出更好的治疗效果。
其中，在化学诱导的小鼠肺纤维化模型中，与生理盐水对照组相比，吸入MSC-Sec治疗的小鼠肺纤维化减少32.4%，而LSC-Sec吸入治疗的小鼠肺纤维化减少近50%；在二氧化硅诱导的小鼠肺纤维化模型中，LSC-Sec治疗使肺纤维化减少26%，仍然优于MSC-Sec治疗效果（使肺部纤维化减少16.9%）。
吸入LSC-Sec显著改善小鼠的肺纤维化（图片来源：Nature Communications [1]）
这一结果在两种肺纤维化的大鼠模型中得到进一步验证。此外，研究人员发现，虽然单用LSC-Exo吸入治疗与LSC-Sec治疗效果相似，但全分泌组仍然是最有效的治疗方法。
“分泌组里所含的细胞因子和microRNA可能起到了调控肺部炎症和纤维化通路的作用。”文章作者之一Kenneth Adler教授说道。
最后，研究人员对新疗法进行了安全性评估，发现接受治疗的动物心脏、肾脏、肝脏和脾脏的组织学分析均未显示任何明显的损伤或毒性。
“这项研究表明，肺球状细胞分泌组和外泌体在减少纤维化组织和受损肺组织炎症方面比其‘同行’间充质干细胞更有效，”程柯教授说，“我们正朝着一种高效、无创、低成本的肺损伤修复方法迈出第一步。”
下一步，程柯教授团队将继续完成相关的安全性和有效性实验，推动临床研究。鉴于该疗法在多种肺纤维化和炎症模型中的有效性，研究小组还计划将实验扩展到更多的肺部疾病，包括慢性阻塞性肺病、急性呼吸窘迫综合征和肺动脉高压。
Kenneth Adler教授表示：“肺干细胞的分泌物在治疗肺纤维化方面与干细胞本身同样有效，甚至更有效，这可能是一项重大发现，对许多其他正在发展干细胞疗法的疾病都有借鉴意义。”
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