全新靶点精神分裂症新药，50年来首现曙光？
精神分裂症是一种病因未明的严重慢性精神疾病，临床症状表现多样，涉及感觉、思维、情感、意志行为、认知功能等多方面，比较典型的阳性症状包括幻觉、妄想、躁狂、易怒、言语行为紊乱等，比较典型的阴性症状包括情感迟钝冷漠、意志贫乏、认知障碍等，而且精神分裂症患者临床症状的个体差异很大。
精神分裂症影响全球大约2100万人口，美国大约有350万患者。当前全球获批上市的精神分裂症治疗药物主要是多巴胺D2受体阻断的作用机制，对于控制患者的阳性症状具有较好的效果，对于阴性症状的改善几乎无能为力。另外，经典抗精神病药由于对多巴胺其他受体亚型（D1,D3,D4,D5）和D2受体位置的选择性不高，通常会带来药源性阴性症状和锥体外系副作用。一些针对5-HT2的非典型精神病药主要是用于降低锥体外系副作用，并不是真正有效的精神分裂症药物靶点，也没有带来临床疗效的提高。
从药物疗效和安全性上看，目前至少1/3的精神分裂症患者对现有的治疗药物无法产生应答，74%的患者会在治疗18月后会因严重副作用停止治疗，新的精神分裂症药物是远未得到满足的需求。但是受限于精神分裂症这种疾病本身的特殊性，病因的复杂性，动物模型建造的难度，精神分裂症新药的开发几乎跟阿尔茨海默症一样是整个制药行业的重灾区。由医药魔方全球新药数据库NextPharma可以发现，针对多巴胺D2受体之外靶点的精神分裂症新药开发目前是尚无成功案例。
精神分裂症新药靶点热力图（来源：医药魔方NextPharma）
近50年来，精神分裂症药物的开发屡屡受挫，鲜有新靶点/新药获得积极的临床数据（见：2019年最「靓」临床数据TOP10）。但是4月16日，顶级医学期刊NEJM杂志报道了一个口服化合物SEP-363856治疗精神分裂症最新II期概念性验证临床结果。令人振奋的是，这一非D2受体结合的抗精神病新药大大降低了PANSS总评分（PANSS评分越高，表明精神病症状越严重）。
SEP-363856由Sunovion Pharmaceuticals与PsychoGenics合作开发，作用机制尚未完全阐明。临床前数据表明，痕量胺相关受体1（TAAR1）和5-羟色胺1A（5-HT1A）受体激动作用是其疗效的原因之一。SEP-363856抑制中脑腹侧被盖区的一部分神经元放电，部分是通过TAAR1激动作用。除了对腹侧被盖区神经元的抑制作用外，该化合物还可以减弱氯胺酮诱导的小鼠纹状体多巴胺合成的增加，这一发现表明它可以调节突触前多巴胺功能障碍，可能对精神分裂症的病理生理学有贡献。此外，SEP-363856对5-HT1A受体也有功能活性，在啮齿动物模型中，5-HT1A可抑制中缝背核神经元的放电，且通过激活5-HT1A可部分减弱苯环利定诱导的多动症。临床前和临床研究均表明，5-HT1A受体激动剂在精神分裂症的治疗中也有潜在作用。
以上证据提示SEP-363856可能是一类具有非D2受体结合作用机制的精神分裂症治疗药物。基于此，SEP-363856开展了一项随机、安慰剂对照试验，以评估SEP-363856治疗精神分裂症急性加重期成人患者的疗效和安全性。
试验中，患者按1:1的比例随机分配，每日接受一次SEP-363856（50或75 mg）或安慰剂治疗，持续4周。主要终点为PANSS总评分较基线的变化；次要终点有8个，包括临床总体印象-严重度量表（CGI-S）和简短阴性症状量表（BNSS）评分较基线的变化。
来源：NEJM
共120例患者被分配到SEP-363856组，125例被分配到安慰剂组。SEP-363856组基线时的PANSS平均总评分为101.4，安慰剂组为99.7。治疗4周后，SEP-363856组PANSS总评分的平均变化为−17.2分（即平均降低了17.2分），安慰剂组为−9.7分。在第4周时CGI-S和BNSS评分的下降趋势与主要结果的下降趋势大致相同，但结果没有经过多重比较调整。
图2 PANSS总评分较基线的最小二乘均值变化（来源：NEJM）
安全性方面，SEP-363856组的不良事件包括嗜睡和胃肠道症状，神经和代谢副作用与安慰剂组相似。此外，SEP-363856组发生了1例心脏性猝死。
SEP-363856治疗组和安慰剂组锥体外系症状的发生率，以及血脂、糖化血红蛋白和催乳素水平的变化相似。
综合这些结果，研究人员认为，与安慰剂相比，非D2受体结合的抗精神病药物SEP-363856导致了PANSS总评分较基线更大程度的降低。不过，他们也强调，还需要开展时间更长、规模更大的试验来确认SEP-363856的疗效和副作用，以及其相比于精神分裂症患者现有药物的有效性。
由于精神分裂症药物的开发非常困难，过去50多年只有多巴胺D2受体这一个靶点，是药物研发失败率非常高的领域。因此，对于SEP-363856在II期试验中表现出如此积极的数据，有专家认为，该分子可能会成为精神分裂症治疗领域历史性的突破。
NEJM杂志同期配发的评论文章也指出，这项新进展不仅介绍了一种在治疗精神分裂症方面有前途的新化合物，还提供了重要证明，表明TAAR1是一个有前途的靶点。这对精神分裂症患者来说是非常好的消息，因为他们非常需要新的药物。
如果后期试验进一步证实SEP-363856的疗效和安全性，那么，该化合物将提供一种非常有价值的治疗选择，也许能避免直接拮抗多巴胺D2受体带来的副作用。
相关论文：
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9 | PTPN2
新疗法
双特异性抗体 | PROTACs技术 | 第四代EGFR抑制剂 | RNAi药物 | GCGR抗体 | AMPK激动剂 | 神奇胶囊| CAR-T疗法 | 降胆固醇新药 | 光照+声音 | 调节代谢 | 基因治疗 | 先天免疫 | 细胞治疗 | 智能i-胰岛素 | 胎盘干细胞 | 河豚毒素 | 感冒病毒 | 肠道细菌 | 肿瘤疫苗 | 溶瘤病毒 | 艾滋病毒疫苗 | IL-12 | 纳米颗粒 | 口服胰岛素 | PARP抑制剂 | ADC药物 | KRAS抑制剂
新机制
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