布局KRAS-PROTAC！BioTheryX完成3500万美元D轮融资
7月28日，致力于开发蛋白降解剂和调节剂的生物技术公司BioTheryX宣布完成3500万美元的D轮融资。本轮融资由MSD Partners, L.P.领投，所获资金将用于加速公司领先项目BTX-A51的临床开发，以及支持利用公司专有的PHMs™（Protein Homeostatic Modulators）技术和基于PHMs™的PROTACs技术开发其它候选药物，加速临床前管线的发展。
BioTheryX成立于2007年，总部位于美国纽约，其总裁兼首席执行官David Stirling博士是Celgene的联合创始人、前首席科学官。公司致力于通过蛋白质调节剂（包括多酶抑制剂以及蛋白质降解剂）来修复蛋白质稳态，以开发出能够改善患者生活质量的创新疗法。
公司进展最快的项目BTX-A51是一种小分子口服多激酶抑制剂，最初来自耶路撒冷希伯来大学医学院的Yinon Ben-Neriah教授研究组。在2018年发表于Cell杂志上的一篇论文中，Ben-Neriah教授团队证实，这类共靶向CKIα（特异性白血病干细胞靶点）和转录激酶CDK7/9的小分子在患有急性髓系白血病（AML）的实验小鼠中治愈率达到50%，可能会成为AML领域几十年来的一项重大突破。
此外，由于抑制CKIα 可以激活肿瘤抑制因子p53，因此，BTX-A51作为一种p53蛋白调节剂更加令人关注（p53是最受关注但一直未能成药的抗癌靶点，而研究证实，阻断CKIα、CDK7和CDK9可以增强和协同稳定p53）。目前，一项调查BTX-A51治疗复发/难治性急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征潜力的I期临床试验正在进行中。
Stirling博士认为，BTX-A5可能会成为过去40年来对AML患者来说最重要的创新之一。
除了多酶抑制剂项目，BioTheryX的另一个技术平台属于靶向蛋白降解领域。这类技术可利用人体自身的蛋白质处理系统选择性地降解和清除致病蛋白质，具有适用于广泛疾病靶点的潜能，包括那些迄今为止被认为不可成药的靶点。
BioTheryX的PHMs™（Protein Homeostatic Modulators）是专有的小分子“分子胶”（molecular glue）cereblon (CRBN，一种E3连接酶)结合剂。这种结合剂通过泛素化在蛋白降解过程中发挥关键作用。具体来说，E3连接酶CRBN可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白。BioTheryX称，PHMs™能够通过降解选择的靶点来恢复蛋白质稳态，为肿瘤、炎症和其他疾病提供了巨大的治疗机会。
除了PHMs™，BioTheryX还开发出了PHM-based PROTACs。PROTACs，即蛋白水解靶向嵌合体(Proteolysis-Targeting Chimeras)，结构看起来像哑铃一样，通过一个“连接器“（linker）连接“兴趣蛋白的配体”以及“E3泛素连接酶的招募配体”。也就是说，PROTAC分子的一端与兴趣蛋白（即靶蛋白）结合，另一端与E3泛素连接酶结合。而E3泛素连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞的蛋白粉碎机（即，26S蛋白酶体）会识别和降解被标记的靶蛋白。BioTheryX称，公司领先的PHM-PROTACs项目已经显示了良好的临床前疗效，KARS是在研靶点之一。