国内蛋白酪氨酸激酶抑制剂仿制药专利布局分析

前言

2019年7月中旬，齐鲁首仿肾细胞癌药物“培唑帕尼片”上市申报获CDE受理。培唑帕尼(Pazopanib，Votrient)，是GSK开发的一种血管内皮生长因子受体(VEGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2014年在GSK与诺华的资产置换交易中培唑帕尼被打包转入诺华旗下，适用于晚期肾细胞癌（RCC）和晚期软组织肉瘤患者。本文对培唑帕尼国内专利布局情况进行分析。

一、 背景

国内申报情况

根据药智数据，目前除了齐鲁制药，另有泰州锦鸿医药、扬子江药业、正大天晴、江苏奥赛康药与豪森药业申报了培唑帕尼，且大部分均已获准临床。

国内外市场情况

根据IMS数据库，培唑帕尼的全球历年销售额如下图所示。

另据PDB数据库信息，2017年与2018年全国样本医院内培唑帕尼的用药金额分别为6.9万元与1027.00万元，而2019年第一季度的用药金额已达1548.55万元，增长势头迅猛。

二、 培唑帕尼专利布局情况分析

原研核心专利布局情况

🔹化合物专利

葛兰素史克申请并获授权的CN01822750.3保护了包括培唑帕尼在内的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂，该专利有效期截至2021年12月。

🔹晶型专利

培唑帕尼药用其盐酸盐，然而国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心医药部的洪梦实等人于2016年发表于《中国发明与专利》中的《帕唑帕尼的全球发明专利分析》一文指出，原研企业在培唑帕尼的早期研发和后期的专利布局均未涉及化合物药用盐及晶型这一重要的专利申请保护类型。

🔹组合物专利

洪梦实等人借助于专业的检索数据，虽然检出了原研在中国申请的多件与培唑帕尼相关的组合物专利（表1），但大部分组合物专利均属于后期专利布局。

表1 原研在中国申请的培唑帕尼组合物专利

非原研专利布局情况

🔹物质专利

（1） 晶型专利

如前所述，原研的专利布局未涉及盐或晶型这一重要的领域，但国内仅天津药物研究院申请的盐酸培唑帕尼L型专利CN201310040737.1获得了授权，该专利有效期截至2033年年1月31日。

南京威诺德医药技术有限公司申请的CN201410230815.9要求保护盐酸培唑帕尼N晶型，但因为与天津药物研究院的L型专利相比无创造性而被驳回。

（2） 中间体专利

与培唑帕尼中间体相关的中国专利基本信息如表2所示。

表2 培唑帕尼中间体中国专利

（3） 杂质专利

重庆医科大学申请并获授权的CN201610995918.3保护了结构如下式所示的培唑帕尼二聚体杂质。

组合物与制剂专利

涉及培唑帕尼组合物的中国专利如表3所示。

表3 培唑帕尼组合物中国专利

方法专利

🔹原料药制备

见诸于中国专利的培唑帕尼合成路线如下所示。

图1CN201711122569.5保护的合成路线（专利权人：苏州东南药业股份有限公司）

图2CN201210131002.5保护的合成路线（专利权人：上海医药工业研究院；中国医药工业研究总院）

图3 CN201310356032.0保护的合成路线（专利权人：凯莱英医药集团（天津）股份有限公司等）

图4 CN201210077174.9保护的合成路线（专利权人：天津药物研究院）

🔹晶型制备

山东博迈康药物研究有限公司申请并获得授权的CN201410843093.4保护了盐酸培唑帕尼晶型的制备方法。

🔹质量研究

齐鲁制药有限公司申请的CN201710525528.4要求保护培唑帕尼基因毒性杂质的分析方法，所述基因毒性杂质包括：

齐鲁制药有限公司申请的CN201610947701.5要求保护盐酸帕唑帕尼中间体相关杂质（2,3-二甲基-6-氨基-2H-吲唑）的分析测定方法，该专利尚处于实质审查阶段。

🔹新用途

药品循环公司申请的CN201380020595.0要求保护一种在有需要的个体中增加抗血管生成剂的有效性的方法，其包括对个体共同施用(a)abexinostat或其盐的周期，及(b)抗血管生成剂，并在权利要求2将抗血管生成剂限定为培唑帕尼。申请人未对审查意见通知书中指出的简单缺陷予以答复而导致该申请被视为撤回。

南开大学申请的CN201910223961.1要求保护盐酸帕唑帕尼在制备治疗肺纤维化疾病药物中的应用，该专利尚处于实质审查阶段。

三、 总结

根据国家知识产权局近日发布的数据，2019年上半年我国发明专利申请量为64.9万件，同比下降近10%，这标志着我国专利申请从注重量转移为注重质。而充分的专利检索，与全面的布局分析对于提高专利申请质量发挥着重要的作用。

本文的分析结果显示，国内企业针对培唑帕尼的专利布局主要围绕晶型、中间体、杂质、制备方法、组合物、质量研究方法与新用途等方面展开，也为其他药物的专利布局提供了参考。

新闻来源：药智网