【独家】国内缬沙坦专利布局与侵权风险分析
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前言：
为了应对多家仿制药生产商召回缬沙坦后所造成的市场短缺情况，FDA优先审查并于2019年3月12日最终批准了Alkem Laboratories Ltd的4个规格缬沙坦片剂。本文根据《企业知识产权管理规范》中相关条款的要求，分析了缬沙坦相关专利的国内布局情况与侵权风险。
一、产品专利
（一） 物质专利
1. 化合物专利
缬沙坦的化合物美国专利US5399578优先权日期为1990年2月19日，该专利未进入中国。根据诺华公司早年的20-F报表，缬沙坦在欧洲、美国与日本的化合物专利先后于2011、2012年9月与2013年届满，说明其未享受专利延期待遇。
2. 晶型专利
虽然，US20050222233A1等文献披露了缬沙坦的多晶型现象，然而EMA于2007年对缬沙坦/苯磺酸氨氯地平复方所作出的EPAR审评报告却指出缬沙坦不存在多晶型现象，因此，诺华公司早期未就缬沙坦晶型进行专利布局。
笔者共检出12件与缬沙坦晶型相关的中国专利，其年度申请量与授权情况如图1所示。
图1 缬沙坦晶型中国专利年度申请量与授权情况
目前尚处于有效期内的晶型专利如表1所示。
表1 尚处于有效期内的缬沙坦晶型专利
虽然表1中所列的缬沙坦晶型作为API应用于制剂中的可能性极小，因此API的侵权风险较小。但笔者认为，上述晶型仍然对API制备过程构成了一定的侵权风险，特别是其中的水合物。如果API制备过程中得到了晶型特征与表1中所述晶型相同的中间体，再用其制备API，则仍然构成侵权风险。因此，需要对精制工艺进行变更，避免生成上述晶型。
3. 复合物及/或其晶型专利
FDA于2015年7月批准了诺华公司的缬沙坦·沙库巴曲复合物三钠盐二倍半水合物（LCZ696）片剂（商品名Entresto）用于治疗心力衰竭。
诺华公司申请并已获授权CN200680001733专利即为该物质的核心专利，将于2026年11月届满。
含有缬沙坦的复合物的中国专利年度申请量与授权情况如图2所示。
图2 缬沙坦复合物中国专利年度申请量与授权情况
目前尚处于有效期内的缬沙坦复合物中国专利如表2所示。
表2 尚处于有效期内的缬沙坦复合物专利
4. 杂质专利
桂哌齐特氧化物杂质专利无效案是2018年度最受关注的医药专利行政诉讼案之一，虽然涉案专利因为数据真实性问题而最终被宣告无效，但却充分体现了杂质专利在医药产品保护中的重要作用。
笔者检出的缬沙坦杂质专利如表3所示。
表3 缬沙坦杂质专利
笔者未检索出获授权的保护缬沙坦杂质的中国专利，但需要指出的，笔者所采用的专利检索与筛选均是以杂质相关技术特征作为标准，因此所涉及的专利均含有杂质相关的关键词。实际工作中，申请人可能会采用其他技术效果，甚至是药理作用作为杂质专利实用性/创造性的支持（比如如前所述的桂哌齐特氧化物杂质专利就以杀虫作用作为实用性/创造性的支持），从而在专利申请文件中不出现杂质相关的关键词。因此，笔者认为，为了最大程度地降低杂质专利的侵权风险，有必要对原料药制备与储存过程中可能产生的杂质进行分析与专利侵权检索。
5. 中间体专利
间体专利作为一种物质专利，在医药知识产权体系中也发挥着重要的作用。虽然笔者未检出在权利要求1中（要求）保护缬沙坦中间体的专利，但由于以下两种可能性的存在，笔者认为有必要在原料药开发过程中对每一种新的中间体进行侵权分析：
（1） 申请人有可能在权利要求1以外的权利要求对中间体提出保护；
（2） 申请人有可能以其他技术效果，甚至是药理作用作为中间体的实用性/创造性支持提出申请。
（二） 组合物专利
本文所述的组合物专利是指在权利要求1即提出或获得组合物保护的专利。
诺华公司于1997年6月18日申请的CN97195891保护了形成含有缬沙坦的固体口服剂量的方法，其分案申请CN03146678与CN200610099910分别保护了含有缬沙坦与氢氯噻嗪的压制的片剂和含有缬沙坦与氢氯噻嗪的固体口服剂量形式。所述三件专利均获授权，但均已届满。
此外，专利复审委员会于2017年12月27日作出第34432号无效宣告决定，宣告诺华公司CN201110029600.7的专利权全部无效。该专利是2003年申请的CN03802268.0的分案申请，其授权公告说明书的权利要求1保护了含有缬沙坦与沙库巴曲的组合物。该专利当前的法律状态仍然是“授权”，说明书诺华公司可能已经提起了上诉。而该专利的原案申请已经被驳回。
该类专利的年度申请量与授权情况如图3所示
图3 缬沙坦组合物专利年度申请量与授权情况
共有52件组合物专利尚处于有效期内，由于数量众多，笔者采用分类号统计对其技术特征分布进行了分析（专利数量≥3的分类号）。
结果发现，尚处于有效期内缬沙坦组合物专利所保护的产品中最常见的第二心血管活性成分包括：地平类（N=19，如氨氯地平）；氢氯噻嗪（N=18）。
就剂型而言，最常见的有：片剂或丸剂（N=19）；胶囊剂（N=18）；包衣片剂或丸剂（N=10）；块状、粒状或微珠状制剂（N=4）、持续释放或间断释放的片剂或丸剂（N=4）、持续释放或间断释放的胶囊（N=3）。
就技术效果而言，最常见的有：抗高血压（N=19）；治疗局部缺血或动脉粥样硬化疾病（N=5）、降血糖（N=3）、抗心衰（N=3）。
就辅料而言，最常见的纤维素类（N=11）；多糖类（N=7）；由仅涉及碳—碳不饱和键的反应获得的高分子化合物（如卡波姆，N=6）；碳水化合物（N=5）；由涉及碳—碳不饱和键以外的反应获得的高分子化合物（如聚酯等，N=4）、非金属类无机化合物（N=3）。
需要指出的是，由于分类号是由审查员给出，首先，所给出的分类号可能不覆盖某一发明的所有技术特征；其次，审查员可能会针对同一技术特征给出不同的分类号。因此，实际的侵权分析中，有必要针对自身产品的技术特征，结合分类号与关键词进行全面的侵权检索。
二、方法专利
1. 原料药制备方法专利
本文所述原料药制备方法专利涉及缬沙坦与缬沙坦·沙库巴曲复合物制备的各个环节，该类专利的历年申请量与授权情况如图4所示。
图4缬沙坦原料药制备方法专利历年申请量与授权情况
尚处于有效期内的原料药制备专利如表4所示。
表4 尚处于有效期内的缬沙坦原料药制备方法专利
2. 组合物制备方法专利
本文所述的组合物制备方法专利是指在权利要求1即提出或获得组合物制备方法的保护的专利。
笔者共检出22件组合物制备方法专利，年度申请量与授权情况如图5所示。
图5 缬沙坦组合物制备方法年度申请量与授权情况
目前尚处于有效期内的组合物制备方法专利如表5所示。
表5 尚处于有效期内的缬沙坦组合物制备方法专利
3. 质量研究方法专利
笔者检出的缬沙坦质量研究方法专利数量较少，如表6所示
表6 缬沙坦质量研究方法专利
同样需要指出的是，笔者所检出的专利涉及的方法均以“缬沙坦的质量研究”为主要的技术目的，实现中，申请可能会对缬沙坦中的某个杂质申请通用的质量研究方法，因此，需要对每个杂质进行质量研究方法的侵权检索。
三、总结
2018年缬沙坦基因毒性事件是去年最受热议的话题之一。国内已有批文的生产企业不得不通过各种途径加大杂质控制力度，比如改良生产工艺与精制工艺等。此外，根据诺华公司的年报，于2015年获FDA批准的Entresto片于2018年创下了10亿美元的销售额，同比增长103%。巨大的商业成功引起了国内仿制药企业的浓厚兴趣，因此围绕缬沙坦的研发活动目前可能十分频繁，而任何一项新的研发活动都会产生一定的知识产权风险。
本文的分析结果发现，虽然缬沙坦尚处于有效期内的原研专利已经所剩无几，但国内仿制药企业所申请的专利仍然对竞争对手构成了一定的知识产权风险，有必要在研发过程中仔细识别并予以规避。
当然，由于笔者能力与精力的限制，专利检索与筛选肯定有所遗漏和不足，还请广大读者谅解，并不吝留言斧正与补充。
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