脑出血的死亡率可高达50％，且由于同时存在原发性和继发性损伤，该疾病预后不良。原发性损伤包括原发性出血或血肿扩大导致淤血所引起的机械性破坏，随后由兴奋性毒性、水肿和红细胞裂解释放铁等迅速引起继发性损伤。亚铁通过生成活性氧（ROS）来诱发神经毒性。关键的是，血肿周围会发生炎症级联反应，包括激活小胶质细胞和星形胶质细胞以及白细胞的浸润。这些严重伤害性神经炎症会在数小时至数天甚至数周的时间内发展，为治疗干预提供了时机。
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小胶质细胞活化的表现包括细胞因子和吞噬性受体的升高，以及从分支状变成类阿米巴形态。随着时间发展，活化的小胶质细胞在形态上与大多数渗透到CNS的单核细胞衍生的巨噬细胞之间无法区分，因此两者常统称为小胶质细胞/巨噬细胞。小胶质细胞和巨噬细胞能够以多种状态存在，包括产生促炎细胞因子（如TNFα）和毒性分子（如ROS）的促炎细胞，以及分泌抗炎细胞因子（如IL10）的调节性细胞。脑出血发生后30小时内可在血肿中检测到促炎性和调节性的小胶质细胞及巨噬细胞。
在脑出血后的早期阶段，小胶质细胞/巨噬细胞的其他标志物表现出有害的作用。小胶质细胞/巨噬细胞是基质金属蛋白酶（MMPｓ）的主要来源，高浓度的酶会不加选择地裂解细胞。转录因子NFκB的激活可诱发血肿周围脑组织小胶质细胞/巨噬细胞中促炎细胞因子和促氧化酶（如诱导型一氧化氮合酶）的产生，这是脑出血后6个月功能预后不良的独立预测因素。临床脑出血后以上因子的改变可能仅仅是损伤的结果，而与不良预后没有因果关系。在脑出血早期小胶质细胞/巨噬细胞活化能够将中枢神经系统的无炎症稳态转化为可能引起损伤的严重促炎状态（图1）。氧化应激自由基介导的损伤是脑出血后血肿周围组织破坏的重要原因。红细胞溶解和芬顿反应产生的铁除了能够产生有毒的羟自由基，还会介导细胞铁死亡。免疫细胞也是自由基的重要来源，但是关于脑内出血的人脑样本中ROS演变的文献很少。然而，对氧化应激的血清学已经有广泛研究。例如，丙二醛是自由基和膜磷脂互作所产生的脂质过氧化反应的标志物，其在血清中浓度在诊断后的4小时内显着升高，此外该浓度与30天内的死亡率高度相关。脑出血后有许多蛋白酶表达升高，包括锌依赖性酶的MMP家族。当细胞暴露于细胞因子和ROS，MMPｓ过量表达，从而降解细胞外基质成分来确保细胞存活。在脑出血后24小时内发现血浆MMP9升高，并且血浆MMP9、血肿周围水肿体积和神经系统恶化之间存在正相关。与脑出血的幸存者相比，死亡患者的血清中MMP9的浓度更高。总体而言，MMP在脑出血的初期表现出神经毒性，是神经保护的合理靶标。如果最终被证明对脑出血患者有益，那么MMP抑制剂的使用应少于一周，因为过了这段时间之后，MMP则会参与损伤后的修复过程，例如髓鞘再形成和轴突再生。因此，鉴于在脑出血后更长时间内，神经炎症的有益方面更加突出，针对炎症反应引起的继发性损伤的治疗方法应仅限于损伤的早期。米诺环素具有最强的中枢神经系统穿透性能，且能够在其他四环素作用无效的细胞中产生抗铁介导神经毒性的保护作用。米诺环素具有几种可用于治疗脑出血的机制，包括减弱促炎反应、抑制MMPｓ、诱导神经营养因子的表达增加、抗氧化以及对谷氨酸兴奋性毒性的拮抗作用（图2）。
图２ 可用于治疗脑出血的药物及其主要机制
此外还有芬戈莫德和其他1-磷酸鞘氨醇受体（SIPR）调节剂。小胶质细胞上的SIPR１参与会降低其促炎的特性，同时又会增强调节功能。SIPR激活还会增加小胶质细胞分泌脑源性神经营养因子和神经胶质源性神经营养因子。S1PR调节剂芬戈莫德与淋巴细胞上的S1PR1结合并内化S1PR1（功能拮抗作用），将淋巴细胞限制在次级淋巴组织中，从而减少它们向CNS迁移。但是，芬戈莫德能够穿透血脑屏障，作为神经细胞SIPR5的功能性神经营养激动剂，因此芬戈莫德有望脑出血时起到短时治疗作用。从其他疾病中衍生出其他可能有效的免疫疗法，比如他汀类药物。他汀类药物在CNS中具有许多作用，包括激活小胶质细胞、抑制ROS生成、抑制MMPｓ和兴奋性毒性，以及在增强调节性免疫反应的同时减少促炎反应。除SIPR调节剂外，根据多种多发性硬化症药物对免疫系统的作用，也可将其用于脑出血。比如，富马酸二甲酯不仅具有多种抗炎作用，还能激活可上调抗氧化酶的核因子E2相关因子2。在表１中列出了Clinicaltrials.gov中正在进行和已经结束的治疗脑出血继发性损伤的临床药物试验。
表１ 正在进行和已经结束的治疗脑出血继发性损伤的临床药物试验
综合上述的研究成果，揭示了神经炎症是继发性损伤的主要驱动因素，尤其是在脑出血后的早期阶段。 但是，这种疾病尚未得到充分了解，比如各种免疫细胞如何互作来介导神经损伤，以及小胶质细胞和巨噬细胞融合在一起时，是否对脑出血产生不同的作用。同样地，指示小胶质细胞/巨噬细胞不同表型转变的组织来源信号也应成为一个研究方向。在脑出血后用米诺环素、1-磷酸鞘氨醇受体调节剂和他汀类药物等药物，尤其是全身性高剂量的药物，实现快速启动，可能是抵抗脑出血患者不断发展地继发性损伤的关键。Neuroinflammation in intracerebral haemorrhage: immunotherapies with potential for translation. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(20)30364-1编译作者：Sybil（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
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