Cancer Discov|听唱新翻杨柳枝？CDK4/6抑制通过诱导T细胞记忆促进抗肿瘤免疫

《Cancer discovery》10月刊的封面文章，是一篇CDK4/6抑制剂基础研究文章，CDK4/6在许多癌症中驱动细胞增殖，包括乳腺癌和黑色素瘤，最近研究表明CDK4/6抑制剂也促进抗肿瘤免疫。文章显示抑制CDK4/6可通过不同的肿瘤类型特异性机制促进记忆T细胞分化。CDK4/6抑制剂以RB依赖性、T细胞-内在方式诱导肿瘤内CD8 T细胞记忆表型，并增强CAR T细胞在黑色素瘤中的持久性和抗肿瘤疗效。

文章对于我这样的基础半小白有一定难度，最近工作排的超级满，每天只能抽出一个小时看文献。预感这篇文章可以为临床提供新的研究线索，但短期转化临床实践有些难度，简单看下结论先掌握下~

CDK4/6抑制剂获批用于治疗乳腺癌，同时也正在进行其他恶性肿瘤的试验。文章检测了激活早期的小鼠和人CD8 T细胞中CDK4/6的抑制。接受CDK4/6抑制剂治疗的肿瘤特异性CD8 T细胞的小鼠表现出T细胞持久性和免疫记忆增加。在小鼠和人CD8 T细胞中，CDK4/6抑制上调了MYC的负调控因子MXD4。小鼠CD8 T细胞中Mxd4或Myc的沉默证明了该轴对记忆形成的重要性。文章使用单细胞转录谱分析和T细胞受体克隆型追踪来评估乳腺癌患者在palbociclib或abemaciclib治疗前和治疗期间近期激活的人CD8 T细胞。人类CDK4/6抑制剂治疗可增加CD8 记忆前体的频率并下调其MYC靶基因的表达，这表明肿瘤患者中的CDK4/6抑制剂可能增强长期保护性免疫。

图1.用CDK4/6i体外处理肿瘤特异性CD8 T细胞可诱导小鼠的长期保护记忆。

图2.CDK4/6抑制剂诱导CD8 T细胞长期持续存在，与细胞周期无关。

图3.CDK4/6抑制通过MXD4/MYC转录因子轴发挥作用，诱导记忆前体表型小鼠CD8 T细胞。

图4. CDK4/6抑制和MXD4-MYC转录因子调节人CD8 T细胞的细胞决策记忆

图5.记忆细胞前体可以通过对来自人外周血的新近激活的CD8 T细胞进行单细胞转录分析找到。

图6. TCR克隆型示踪揭示了外周血中前效应细胞和前记忆细胞的过渡群体，其分数组成和MYC签名受到CDK4/6i处理的影响。

意义：

CDK4/6抑制使新激活的CD8 T细胞向乳腺癌小鼠和人类的记忆表型倾斜。CDK4/6抑制剂在乳腺癌外可能具有广泛的效用，尤其是在检查点阻断给药前增强CD8 T细胞对肿瘤抗原启动的新辅助治疗背景中。

      翻译成我能理解的，大概就是CDK4/6抑制剂在新辅助治疗中可以与免疫治疗联用增强疗效~当然这只是细胞层面的机制可行，用到临床研究中又是另一回事。不然那么多理所应当的试验为啥都是阴性结果呢~

内容来源：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/11/10/2582?iss=10