PROTAC之后，分子胶成热门！这家新锐公司A轮融资1.09亿美元，有何独特背景？
12月22日，总部位于圣地亚哥的生物技术公司Neomorph宣布完成1.09亿美元的A轮融资，用以推进专有的靶向蛋白降解平台以及相关项目的发展。
靶向蛋白降解为包括肿瘤在内的广泛疾病领域开发新疗法提供了机会。在细胞中，E3（泛素）连接酶可通过将一种叫做泛素的小蛋白贴在靶蛋白上将其标记为缺陷或受损蛋白。之后，细胞内的蛋白粉碎机（即，蛋白酶体）会处理掉被标记的靶蛋白。目前，药物研发领域的大热门——PROTACs技术就是基于这一机制研发而来，根据作用机制，这类药物也被称为蛋白降解剂。
除PROTACs外，科学家们还发现，一类被称为分子胶（glue degrader）的小分子也可成功诱导靶蛋白的降解。沙利度胺类抗癌药物是分子胶的一个显著例子，这类药物可重定向E3泛素连接酶CRL4CRBN，从而使转录因子IKZF1和IKZF3多聚泛素化，导致IKZF1和IKZF3被蛋白酶体降解。类似地，抗癌磺胺类药物indisulam可引导CRL4DCAF15 E3泛素连接酶降解剪接因子RBM23和RBM39。
简单来说，分子胶降解剂是一类可诱导E3泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间新型相互作用，从而导致靶蛋白降解的小分子。目前已知的分子胶降解剂是通过化学重定向cullin-RING ligases(CRLs)来发挥作用。CRLs是E3泛素连接酶中最大的一个家族，通过将底物受体（substrate receptor,SRs）和适配器蛋白围绕不同的cullin骨架进行组装，形成了超过250种CRLs。小分子降解剂通常通过重定向CRL的底物受体[如cereblon(CRBN)或DCAF15]来发挥作用。
Neomorph在今年早些时候由Deerfield Management Company （一家投资管理公司）成立，聚焦分子胶降解剂，4位科学创始人中有3位是蛋白降解领域的资深人士。其中，Phil Chamberlain（现担任Neomorph总裁兼CEO）在解释沙利度胺类似物的作用机制方面做出了重要贡献，并基于这项发现，领导了制药巨头Celgene cereblon调节平台的建立，这是分子胶领域开创性的工作。Eric Fischer 是Dana-Farber癌症研究所蛋白降解中心（Center for Protein Degradation）的联合主任，其实验室在理解沙利度胺及其类似物的疗效和不良活性方面也做出了贡献，在开发小分子降解剂方面做了很多工作。Benjamin Ebert是哈佛医学院教授、Dana-Farber癌症研究所医学肿瘤学主任，Howard Hughes医学研究所研究员，其实验室证实，沙利度胺衍生物来那度胺可结合CRL4CRBN E3连接酶，诱导特定底物的降解。
除科学创始人外，Neomorph的管理团队中也含多名在蛋白降解剂开发方面有多年经验的人，比如，化学副总裁Rohan Beckwith在靶向蛋白降解领域具有7年的经验，先前曾在诺华的生物医学研究所任职，主要负责建立分子胶降解平台，他开发出了可调节CRBN、VHL 和DCAF15 E3连接酶的分子胶降解剂。生物学副总裁Gang Lu在蛋白质泛素化和降解方面有超过10年的研究经验，先前曾担任Celgene（后BMS）分子系统主任，支持了多种CELMoD降解剂的开发，包括CC-90009、CC-99282和CC-92480。
Neomorph表示，借助A轮融资获得的资金，公司将进一步开发平台，推进领先项目，并扩大研究团队。
联合科学创始人Eric Fischer博士说：“在今年这样前所未有的时期，我们有能力实现这一里程碑（A轮融资超1亿美元），证明了Neomorph在蛋白降解和分子胶领域的实力。我相信，我们有能力将公司的技术提升至下一阶段，最终目标是为有需要的患者提供变革性的疗法。“
“作为一种药物策略，蛋白质降解具有巨大的潜力，因为它利用细胞的天然系统来清除多余或受损的蛋白质。我们相信，蛋白降解领域有着巨大的机会，尤其是分子胶降解剂。”Deerfield的合伙人Cameron Wheeler说道。
利用小分子化合物靶向降解蛋白质是一种使传统方法难以解决的靶点（不可成药的靶点）失活的新兴策略。由于与PROTACs相比，分子胶在分子量以及药物性质方面更具优势，因此近两年热度逐渐攀升，不少巨头也纷纷开始布局。比如，上个月，礼来与Seed Therapeutics签订合作和授权协议，将借助后者自主研发的独特分子胶专利技术开发候选新药，交易总金额达8亿美元。本月，另一巨头Boehringer Ingelheim也在分子胶领域有所布局：与Proxygen签订了合作和授权协议，共同开发靶向多种致癌靶点的分子胶降解剂。不过，相比PROTACs技术，分子胶在开发策略和开发进度方面还是要落后一些，期待更多资金“入场”能加速该领域的发展。
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