【综述】无功能性垂体肿瘤的外放疗和立体定向放射外科治疗
《Pituitary》 2018年 4月刊载[21(2):154-161]意大利的Minniti G，Tolu B , Paolini S.和美国的 Flickinger J 撰写的综述《无功能性垂体肿瘤的治疗：放疗。Management of nonfunctioning pituitary tumors: radiotherapy.》（doi: 10.1007/s11102-018-0868-4.）
外放射治疗（RT）是颅内肿瘤治疗的重要组成部分，已在垂体腺瘤的治疗中应用了50多年。研究表明，常规放疗(RT)对术后残留或进展性无功能性垂体腺瘤(NFAs)具有良好的长期局部肿瘤控制效果，但由于放疗可能存在迟发的毒副作用，其应用受到限制。最近放射技术的进步导致了更精确的治疗，使许多对“旧”放射治疗的普遍看法变得过时。新技术包括调强放射治疗、容积旋转调强放疗和立体定向技术，包括立体定向放射外科或分割立体定向放射治疗。新技术允许向靶区照射更高的辐射剂量，使周围正常组织的剂量迅速下降，并有可能限制辐射的长期毒副作用。在这篇综述中，我们对最近关于无功能性垂体腺瘤患者使用放射治疗的文献进行了批判性的分析，特别关注辐射立体定向技术的有效性和安全性。
介绍
无功能性垂体腺瘤(NFAs)是最常见的成人垂体大腺瘤的常见类型。在临床症状中最常见的是视力障碍和/或垂体功能减退。经蝶手术所代表的治疗选择以及50%以上的患者能达到完全切除且并发症发生率较低；然而，患者出现鞍上侵袭性肿瘤和/或鞍旁扩展时，完全手术切除是困难的，需要进一步治疗。外放射治疗(RT)是一种传统的未完全切除或复发的病变的治疗方法，在治疗后10年能达到90%的局部控制率。尽管其效果显著，但放射治疗后放射引起的垂体功能减退和神经功能障碍长期的潜在的风险很高，在过去限制了放射治疗的应用。
近年来，在放射影像学和用于治疗计划和辐射剂量的传递的软件系统的进展，带来了更精确的治疗，允许向靶区照射更高的辐射剂量和减少对周围正常大脑结构的剂量。放射治疗技术是从三维适形放射治疗(3D-CRT)调强放射治疗(IMRT)、容积旋转调强放疗(VMAT)、以及立体定向放射外科(SRS)或分割立体定向放射治疗(FSRT)演变来的。一些已发表的研究系列的文章表明，立体定向放射外科(SRS)或或分割立体定向放射治疗(FSRT)均可对无功能性垂体腺瘤患者达到良好的远期肿瘤的控制；但是,在垂体肿瘤的治疗方面，不同立体定向技术的指证以及优点仍存在争议。
在本综述中，作者提供了最近获得的关于新的辐射技术治疗无功能性垂体腺瘤患者的有效性和安全性的文献的进展。
辐射技术
向靶区提供较高的辐射剂量，同时尽量减少对周围正常大脑的剂量辐射，代表着现代辐射技术的主要目标。目的是增加放疗的有效性，从而降低长期毒副作用。这是通过精确的肿瘤定位和放射剂量传递来实现的
使用精确的患者固定，CT和MRI影像配准（coregister），三维(3D)治疗计划，以及在治疗室对病人进行准确的复位的复杂的成像系统。对于无功能性垂体腺瘤的治疗，立体定向技术代表最常）用的辐射技术，其中的剂量是单次分割立体定向放射外科（SRS），多次(2-5次分割）分割立体定向放射外科（SRS），或按常规分割使用1.8-2.0 Gy /分割进行分割立体定向放射治疗（FSRT）。
靶区体积和所有周围危及器官(OARs)的准确的勾画的是治疗计划必不可少的一部分，而且在有效控制肿瘤及治疗相关毒副作用风险之间要有一个平衡。
通常建议使用钆剂增强T1加权轴向三维薄层(1mm)高分辨率MR成像序列来实现更好辨识肿瘤和邻近神经血管结构，如视神经、视交叉和脑干。视交叉是进行放射外科（SRS）治疗中辐射最敏感的结构。据报道，8-10Gy的剂量辐射诱发视神经病变的风险率为1-2%；然而,一小部分视觉通路可以受照10-12Gy范围内更高的剂量，却不会增加毒副作用的危险。脑干剂量12.5Gy，最高点剂量< 14Gy与放射外科（SRS）治疗后神经系统并发症风险发生率1-5%有关。放射性垂体功能减退可由放射对腺体和垂体柄的血管异常的影响直接触发。很少的研究表明当垂体腺评价受照剂量< 15Gy时，垂体柄的受照平均剂量< 7 Gy，可观察到垂体障碍的发生率下降。
目前，最常用的立体定向放射外科（SRS）技术包括钴60放射性射源的伽玛刀(GK)，机器人SRS系统射波刀(CK)，及使用改进的直线加速器(LINAC)。尽管治疗计划和剂量照射上存在技术差异，报道使用伽玛刀, 射波刀和基于直线加速器的放射外科计划治疗颅底肿瘤的患者的剂量适形性和复位的准确性类似。使用分割立体定向放射治疗（FSRT）治疗的患者通常是用高精度无框架立体定向面罩固定系统固定的。在辐射治疗室内频繁使用影像在治疗过程中对病人重新定位的准确性确保了亚毫米级的准确性。主要采用直线加速器LINACs集成的千伏电压(kV)X射线(ExacTrac®)和锥形束CT(CBCT)影像系统在治疗室内成像。这些系统能够纠正由治疗床在六个方向上的平移和旋转引起的摆位误差，精度< 0.5 mm。
最近，已观察到人们对质子粒子治疗重新产生了兴趣。与光子相比，质子的物理性质可以具有较好的剂量适形性分布，正常组织能更好地免于被照射到。无论是作为常规分割治疗或作为立体定向放射外科治疗，所获得的垂体腺瘤的数据显示，与质子放射外科（SRS）治疗观察到的临床结果相似。目前，质子在疗效和长期毒副作用方面优于光子方面尚未得到证实。
临床结果
常规放射治疗
术后常规放疗已成为传统的用于治疗大的残留或进展的无功能性垂体腺瘤的方法。采用1.8-2Gy/分割，照射剂量范围45-55Gy,报道1的肿瘤控制率，10年为,80-90%，2[0年为75-90%(表1)。在一些回顾性研究中显示，比较单独外科手术和手术加放疗，术后放疗与更好的肿瘤控制率显著相关。在一研究系列的126例接受术后治疗的患者中，Gittoe等报道接受放疗的患者5年、10年和15年精算无进展生存率为93%，而未接受放疗的患者5年、10年和15年精算无进展生存率分别为68%、47%和33%。在另一组176例接受手术的无功能性垂体腺瘤患者中，密歇根大学Park等观察到44例术后即刻接受放射治疗的患者5年和10年的复发率为2.3%，相比之下，132例仅接受随访的患者，5年和10年的复发率为15%和50.5%,与其他报道的结果类似。
放射治疗最常见的晚期并发症是垂体功能减退，在治疗后5年，发生在20-30%接受过放射的患者中，虽然这个发生率可随着时间而增加。因为垂体功能减退可能增加心脑血管疾病和脑血管疾病的死亡率，所有接受放射治疗的患者应接受长期的内分泌随访。报道中照射剂量< 50-54 Gy，1-5%的患者会出现视神经损伤或颅神经功能障碍的风险，影响视力和眼球运动。
此外，辐射也与继发脑瘤的发生有关。在一组于1962年至1994年期间在皇家Marsden医院（RMH）接受放射治疗的426例垂体腺瘤患者中， Minniti等报告10年和20年的继发脑瘤的累积风险分别是2.0%和2.4%。Tsang等报道，在一研究系列的接受放射治疗的305例垂体腺瘤患者中，继发性肿瘤风险相似，15年的继发肿瘤发生率是2.7%。有报道，接受放射治疗的无功能性垂体腺瘤患者的脑血管病变风险增加，神经认知能力下降，虽然是辐射对上述并发症发病率的相对贡献仍需进一步研究定义。
立体定向放射外科治疗（Stereotactic radiosurgery）
在几个大型回顾性研究中，立体定向放射外科（SRS）治疗残留或复发的无功能性垂体腺瘤患者的结果均有报道，显示5年的中位数肿瘤控制率在90%-95%(表2。伽玛刀（GK）是最常用的立体定向放射外科（SRS）治疗技术和很少的研究描述了使用直线加速器或射波刀（CK）治疗的结果；然而，报道的临床疗效和观察到的毒副作用相似。肿瘤缩小常见于20%-60%的患者，在多达25%的患者中视力功能有所改善，尤其是眼球运动。
低的照射剂量，较大的肿瘤体积，鞍上扩展会导致更糟糕的结果。Sheehan等报道，在一项大型回顾性多中心试验中，512例患者接受伽玛刀放射外科（GK SRS）治疗，5年和10年精算肿瘤控制率分别为95%和85%。边缘剂量12-20Gy组或边缘剂量> 20Gy组间无显著差异；相比之下，边缘剂量< 12Gy与较差的肿瘤控制率显著相关。在其他出版的使用12-16 Gy的剂量的研究系列的文献中也观察到类似的肿瘤控制率，提示无功能性垂体腺瘤患者接受单次分割13-14G足以实现长期局部控制。较小的肿瘤体积(< 5 cm3)且无鞍上扩展，是与较好的临床结果相关的因素。
报道的放射外科（SRS）治疗后严重并发症的总的发生率是低的。垂体功能减退是最常见的观察到的长期副作用，5年患者垂体功能障碍精算发病率为10-40%(表2)。治疗前已存在的垂体功能障碍，鞍上肿瘤扩展，垂体腺和垂体柄受照较高剂量，是所有与垂体功能减退风险增加相关的因素。据报道，视觉通路受照剂量< 10Gy,有 1-4%的患者，会发生包括视觉和海绵状窦颅神经障碍的神经系统并发症。其他颅神经损伤和脑放射性坏死的报道罕见。放射外科治疗后继发肿瘤的风险明显低于常规放疗后所观察到的继发肿瘤的情况。
位置接近视觉通路的较大的无功能垂体腺瘤，提倡使用2-5次分割的立体定向放射外科（SRS）治疗作为单次分割立体定向放射外科（SRS）治疗的替代治疗方法。在一项研究系列中，100例患者使用射波刀放射外科（CK SRS）治疗视觉通路2毫米内无功能性垂体腺瘤。Iwaka等报道使用3或5次分割，21或25Gy的剂量，3年局部控制率为98%；5%的患者发生包括1例2级视觉障碍和4例新诊断的垂体功能能减退等并发症。据报道，其他少数视神经周围垂体腺瘤患者采用2-5次分割的18-24 Gy的分割放射外科治疗的研究系列，有相似的肿瘤控制率和较低的视觉障碍发生率。虽然对视神经周围的病变的患者，良好的肿瘤控制率和低风险的放射性副作用支持采用这种方法，需要较大的研究系列，较长的随访时间以验证分割放射外科优于单次分割放射外科。
分割立体定向放射治疗（Fractionated stereotactic radiotherapy）
按25-28天的分割，每次分割1.8-2.0 Gy，给予45 - 50Gy的剂量，分割立体定向放射治疗（FSRT）后5年的肿瘤控制率为95%，(表3)。据报道，20-50%的患者有肿瘤体积的缩小，并多达30%的患者有视力障碍的改善。在一个研究系列的接受FSRT或伽玛刀放射外科（GK SRS）治疗后的71例无功能性垂体腺瘤患者中，Kong等报告平均随访时间36.7个月，治疗后2年和4年的总体精算无进展生存率分别为99%和97%，FSRT组和SRS组间没有差异。RomaSapienza大学的另一个研究系列中， 68例有大的残留或复发无功能性垂体腺瘤的患者，接受25个分割，共45G的剂量照射。报道的5年和10年的精算局部控制率分别为97%和91%，中位数随访75个月，总体生存率分别为97%和93%。49例患者出现肿瘤体积缩小，16例稳定，3例进展。在之前发表的其他研究系列中，已经观察到类似的肿瘤控制率，表明45-50.4Gy的放射剂量可达到良好的肿瘤控制率，与使用较高剂量文献报道类似，进一步降低迟发性并发症的发生率。
和立体定向放射外科（SRS）一样，垂体功能减退仍然是分割立体定向放射治疗（FSRT）的主要并发症；有报道，有10%-48%的患者，在不同中位数随访期30-75个月，出现新诊断的垂体障碍可(表3）。1-5%的患者发生永久性视神经损伤，低于<2%的患者接受每次分割1.8Gy,总剂量< 50Gy的照射，发生永久性视神经损伤。未见如脑放射性坏死、脑血管疾病、继发肿瘤和神经认知能力下降等其他并发症的报道；然而，需要更大的研究系列与更长的随访，以确认这些初步结果。
结论
立体定向照射是对有残留或复发无功能性垂体腺瘤的患者进行放射治疗的重要组成部分，出现的5-10年肿瘤控制率为85-95%。伽玛刀放射外科（GK SRS）的结果是文献研究系列中报道最多的，尽管迄今所观察到的局部控制率和毒副作用范围较广，与射波刀（CK）和基于直线加速器(LINAC)的放射外科治疗的报道类似。
没有明确的证据表明能确立放射治疗的时间会影响长期控制。几个所发表的研究系列在术后即刻接受放射治疗和待出现复发或进展时接受放射治疗的的患者之间的肿瘤控制率和毒副作用方面无明显差异。其他作者建议手术后进行放射外科(SRS)能为患者提供最佳的肿瘤残留的治疗方案，以防止因肿瘤生长造成神经功能障碍进展以及治疗小的肿瘤体积可无明显的长期毒副作用的危险。在临床实践中，对表现为小而且无症状的残留病灶的患者延迟放疗可能是基于现有文献的合理方法；然而,这部分病人必须强制要求其定期进行放射学随访，以发现早期的肿瘤复发。相比之下,对有丝分裂计数和Ki-67指数及其他如肿瘤侵袭性等临床参数显示符合有高增殖潜能的临床上属于难治性的无功能性垂体腺瘤的患者，术后应立即进行放射治疗。未来的前瞻性试验需要确定对未完全切除的无功能性垂体腺瘤患者，是否进行放射治疗，及其治疗时机是否会改变生存和生活质量。
根据现有的证据，在无功能性垂体腺瘤患者的肿瘤控制以及降低毒副作用的风险方面，放射外科(SRS)优于分割立体定向放射治疗（FSRT）仍有待确定。目前,在临床实践中，通常根据病变的大小和位置选择剂量和分割。针对相对较小的不累及视交叉的无功能性垂体腺瘤 (< 3 cm)，合适的方式为单次分割的剂量为13-15 Gy的立体定向放射外科治疗（SRS）。对于位置靠近视觉通路的肿瘤，3-5次分割的立体定向放射外科(SRS)照射可能代表着可以替代单次分割的立体定向放射外科(SRS)治疗；然而,大分割方案在局部控制率和放射性毒副作用的长期风险方面优于其他立体定向技术还有待证明。目前,推荐使用在25-28天的分割中使用45 - 50Gy分割立体定向放射治疗大的累及视觉通路的无功能性垂体腺瘤患者。
垂体功能减退仍然是最常见报道的放射外科(SRS)或分割立体定向放射治疗(FSRT)等放射治疗的迟发并发症，而其他长期并发症的发生率很低。对包括垂体腺体、垂体柄和下丘脑在内的危及器官的受照剂量和垂体功能低下的发生之间的确切相关性的评估，以及无论是单次的或分割的疗程，以及辐射对包括神经认知功能和生活质量的影响，仍然是研究的重点。