疾病导论系列 l 2020异位ACTH综合征（EAS）-病因、部位和表现**
CK注：1928年Harst Brown进行了第一例可疑异位ACTH综合征病例的报告，1965年Liddle系统总结了1928-1965年37例类似的病例，提出了异位ACTH综合征的概念，对一些非垂体、非肾上腺原发病变的皮质醇增多症进行了阐释；由于其病因以及表现上的异质性，很难有全面的综述性文章归纳其特征。但这个病确实是一大难题。
CK's Endocrine Notes 2020
2020疾病导论系列
异位ACTH综合征
Ectopic ACTH Syndrome，EAS
陈康 编译
要点
异位ACTH综合征(Ectopic ACTH syndrome，EAS)罕见；
通常表现严重，血皮质醇症升高程度可能与肿瘤本身的大小体积等情况无关。
EAS常为急症或亚急症，诊治需求迫切，但处理起来却很棘手。
患者管理是个难题，需要考虑皮质醇增多症的诊治以及特定神经内分泌肿瘤的管理，经验丰富的内分泌团队以及高水平的激素检测和影像检查平台可对初始诊治有巨大帮助，但国内临床常常缺乏的是内分泌学科与重症监护室的密切合作，这也使该病患者处于极大风险之中。
诊断方法应根据异位分泌情况及特定肿瘤环境而异，而在严重皮质醇增多症时应尽量简化。
高皮质醇血症可诱发严重的合并症，需要进行预防、及时发现和治疗；针对肿瘤的病因治疗应与降低皮质醇、改善高皮质醇血症效应的非特异性治疗同时考虑。
主要影响治疗策略的因素包括：1）皮质醇增多的强度、患者的一般情况和相关的合并症。2）肿瘤状态：即可能是可切除的ACTH分泌肿瘤，也可能是到不可切除的转移性内分泌肿瘤或隐匿性肿瘤。
理想的治疗方法是完全切除ACTH分泌肿瘤，有条件的情况下可以在术前准备时使用降低皮质醇的药物进行。另外，处理起来有困难时，多学科讨论根据患者个体情况选择治疗方法是常规步骤，可供选择方法包括药物治疗、双侧肾上腺切除术和非特异性肿瘤干预，或者这些方法的不同组合。
概述、病因、部位和表现
概述
异位ACTH分泌(EAS)引起的库欣综合征(CS)罕见，属于ACTH依赖性库欣综合征，也称为副肿瘤库欣综合征。EAS通常具有较高水平的皮质醇增多，是由部位不同、组织分化程度不同以及侵袭性不同的神经内分泌肿瘤(NETs)表达和分泌 ACTH所引起的，这种ACTH缺乏生理调节，刺激肾上腺皮质大量分泌皮质醇分泌。
一些异位ACTH分泌肿瘤(EAT)，如局限性、惰性和高分化典型支气管肿瘤(well-differentiated typical bronchial tumors，以前称为“类癌”)，肿瘤预后良好，在这种情况下，高皮质醇血症成为主要危险，可能导致致命性并发症。
另一个极端是神经内分泌癌(NEC)，预后因素中肿瘤侵袭性及其局部或远处扩散成为主要因素。
关于神经内分泌肿瘤的相关内容，可见公众号内链接：
显然，这些情况需要不同的诊断和治疗方法，判断和改善预后，并预测预防并发症和死亡。然而，多数情况下，皮质醇增多症较为严重，常需要快速应对。这种疾病具有罕见性和异质性，很难有良好的证据进行统一框架下的推荐，因此该病临床表现模式、当前诊断流程和不同治疗方法常依赖于该领域的专家经验和意见。
流行病学
EAS真实发生率和流行率很难确定。由于伴发肿瘤相关的多种临床情况，并非所有病例都能得到记录；目前大多数流行病学数据来自高级别转诊中心，这些中心会自然富集此类病例，而导致偏移。多数文献表明EAS占ACTH依赖性库欣综合征病例的9-18%，而ACTH依赖性库欣综合征又占内源性库欣综合征病例的80-85%（见库欣相关的指南，如公众号内链接：指南共识 l 2015美ES临床实践指南：库欣综合征治疗指南（全文）**；指南共识 l 2011库欣综合征专家共识（中国））。
绝大多数EAS病例为散发、成年病例。儿科和青少年病例仍然很少见，但近年来报道越来越多。在多发性内分泌肿瘤1型(MEN 1) 的背景下，已有报道描述一些异常的遗传性家族病例，包括分泌ACTH的胸腺神经母细胞瘤。然而，EAS在MEN1患者中仍很少出现，而MEN1如合并ACTH依赖型CS，多数与垂体ACTH分泌有关。类似地，家族性MEN2型和甲状腺髓样癌(MTC)的EAS也有报道，但患病率极低。冯·希佩尔-林道综合征(24，25，26)患者中也报告了与胰腺NETs相关的EAS病例。
分泌ACTH的神经内分泌肿瘤的定位、性质和分化状况
EAT位置多样、组织学类型和预后不一。现有报道的病例系列的发生频率不同，可能是入选患者存在差异。由于对此病的认识在不断进步，入选患者的时期也会有影响:在20世纪70年代，EAT主要以小细胞肺癌为代表(small-celllung carcinomas ，SMLC)；然而，由于转诊模式改变(例如，肿瘤科 vs 内分泌科)、诊断工具改进以及神经内分泌学领域知识和意识的提高，在过去30年中，入选的内分泌患者中发现的EAS谱已经扩展。总体EATs主要(但不完全)来自前肠来源(喉、胸腺、肺、胃、十二指肠和胰腺)。
根据定义，EATs表达并分泌具有生物活性的成熟ACTH。然而，作为前体的POMC的加工过程和质量是可变的，并且与EAT肿瘤的分化程度相关。
分化良好的NET可能分泌成熟的、具有生物活性的1–39ACTH和其他肽，类似于发生在垂体ACTH中的过程。
分化较差的NET和 NEC（神经内分泌癌）可能分泌不同量的成熟ACTH和其他POMC衍生肽或未加工的POMC，反映POMC翻译后加工与垂体ACTH分泌相比发生改变。
在非常罕见的情况下，也可能存在CRH分泌以及CRH与ACTH共同分泌。
引起EAS的NET的主要解剖位置列于表1。
表1 已发表病例系列中，异位ACTH分泌肿瘤的原因
Gut-NET:肠道神经内分泌肿瘤；MTC:甲状腺髓样癌；SCLC：小细胞肺癌。
(一)颈椎区的NET
来自颈部的EAT主要为甲状腺髓样癌(MTC)，但文献中报告的病例不足100例，占甲状腺癌的不到1%。在某些情况下，EAS发病发生在初诊MCT数年之后。几乎所有由MCTs引起的EAS病例都与具有颈部淋巴结侵袭性NETs相关，这些淋巴结病很容易通过经典影像手段检测到，并且血清降钙素(CT)水平升高。在血浆CT浓度增加的情况下，没有可检测到的甲状腺肿瘤时，需要注意肠道ACTH/CT共分泌肿瘤。
更为罕见的甲状腺EATs，不同于MCTs，为颈部或肺部NETs或颈部副神经节瘤和化学感受器瘤的甲状腺内转移。
(二)胸部神经内分泌肿瘤和癌
大多数引起EAS的原发性内分泌肿瘤位于胸部(表1)。在所有分泌ACTH的胸部肿瘤中，近年报告最常见的是位于支气管中的高分化NETs(以前称为“类癌”)，这些NETs占近期EAS病例系列报告的20-40%。分化良好的神经内分泌肿瘤尽管局限于局部且生长缓慢，但可能导致局部淋巴结转移，这在影像检查中可能发现，也可能未发现。这些患者治疗后可能复发，尤其是在没有系统淋巴结切除术的初次手术后。分化良好的支气管NET占“隐匿性（occult）”(放射学检查无法发现)形式的绝大多数，但随着成像技术改进，此类情况表观频率可能会下降(见后)。
微小瘤（Tumorlets）或称弥散性特发性肺神经内分泌细胞增生，一种类癌前体，代表一种特殊的支气管NET类型，表现为微小(< 5毫米)多灶性高分化NET。这些肿瘤主要位于胸部，需要与肺转移鉴别。在伴有影像学忠阻塞性肺疾病和支气管扩张患者中需要注意这种罕见的诊断。
胸腺NET占胸部肿瘤的5%至10%，也是引起EAS的重要原因，但这取决于入选病例系列的特征。此类肿瘤通常具有侵袭性、分化差，常伴有局部侵袭和转移。
更罕见的是，EAS可能源于胸纵隔副神经节瘤。
小细胞或大细胞支气管NEC通常是侵袭性EATs。这些可能会产生大量ACTH分泌，通常会导致过度的皮肤色素沉着。这种情况的短期预后不良，因为肿瘤会快速扩散，且伴有严重皮质醇增多症。
(三)腹部和腹膜后NETs
胰腺神经内分泌肿瘤占所有EAS病例不足15%。大多数可发现肿瘤，在影像检查中很容易看到。胰腺神经内分泌肿瘤有时可以手术切除，但通常伴有淋巴结转移和肝转移。
嗜铬细胞瘤/副神经节瘤:这些分泌儿茶酚胺的内分泌肿瘤是EAS的罕见原因，占所有报告的EAS病例的不足5%。大多为单侧、局限性和腹膜后型。在极少数情况下，EAS可能是由于与MEN2A相关的双侧嗜铬细胞瘤引起的。
分泌ACTH的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤通常也分泌儿茶酚胺和MNS（甲氧基肾上腺素类metanephrines）。因此，从诊断的角度来看，在与肾上腺/腹部肿块相关的EAS中，除了尿皮质醇之外，测定MNs也是至关重要的，尤其是在严重高血压的情况下。嗜铬细胞瘤的诊断也会引发血压管理的特殊问题（具体可在公众号内搜索嗜铬细胞瘤）。有报道，在儿茶酚胺和ACTH共分泌嗜铬细胞瘤的罕见病例中，描述了皮质醇诱导的苯酚-乙醇胺-N-甲基-转移酶的刺激增强儿茶酚胺诱导的高血压，该酶负责去甲肾上腺素向肾上腺素的转化。
(四)非常罕见的部位
EAS的特殊病因起源可包括几乎所有器官，即这些器官的的神经内分泌分化肿瘤。有报告称EAS可继发于肠NETs、乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌、子宫肿瘤、腮腺肿瘤)、嗅球神经母细胞瘤、肉瘤、胸膜间皮瘤和腹膜间皮瘤。也有特殊报告，腹部NET可位于回肠、肠系膜或肝脏NET。报告的另一个异常位置是垂体附近的蝶窦肿瘤，此部位的肿瘤需要与异位垂体ACTH腺瘤引起的库欣病进行鉴别诊断(Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2009 94 384–385. )。
(五)异位CRH分泌
这些肿瘤非常罕见，当前仅报告大约24例。
大多数病例涉及CRH和ACTH的伴随分泌，但也有报告描述更罕见的单纯CRH分泌形式。这些NET可以是胰腺、胸腺或支气管、嗜铬细胞瘤或MTC，但也可能发生在其他部位。成人和儿童/青少年中均有报道。临床上，异位分泌CRH的神经内分泌细胞类似于典型的胚胎干细胞，诊断通常基于免疫组织化学，显示CRH在肿瘤中的表达。然而，应该指出的是，这些NET有时会造成不容忽视的诊断陷阱，即由于肿瘤来源的CRH刺激ACTH垂体细胞，在双侧岩下窦取样(BIPSS)上可能发现ACTH梯度，类似于库欣病。
临床表现
EAS的临床表现取决于：
肿瘤的特征(分化和扩散)、
患者年龄
导致各种办法疾病和并发症的皮质醇增多症的强度和持续时间。
应该强调，EAS的临床表型是高度异质性的，而库欣病与强烈的皮质醇增多症和严重的临床表型有关。除了相对罕见的类似典型库欣氏病的花形CS外，库欣氏综合征进展通常会加快，一些快速出现强烈皮质醇增多症的患者可能会出现主要的分解代谢症状(紫纹、褥疮、骨质疏松症、严重低钾血症和伴水肿严重高血压)，面部变圆不明显，体重没有增加，甚至体重减轻。由于疾病发病迅速，表现皮肤变黑（或称Frank melanodermia）患者很少(<20%)，并且仅在POMC衍生肽持续大量分泌时才观察到。当患者因转移性肿瘤疾病或主要并发症而在非内分泌专科住院时，会出现诊断困难和延误(见后)。在这些情况下，医生的注意力往往关注这些并发症或肿瘤表现，而库欣综合征体征被忽视，由此导致延误或误诊。在这种情况下，低钾血症的存在是应该引起注意的重要线索。
严重皮质醇增多症的并发症
虽然严重皮质醇增多症没有严格定义，但是此类患者的并发症是非常常见的，并且当UFC增加到正常上限的5倍以上时，患者病程中可能随时出现意外。严重库欣综合征的预后显著恶化，甚至在没有肿瘤进展的情况下也可能致命。因此，严重的EAS应被视为需要“紧急处理”的内分泌急症。这包括一旦诊断，应使用检查表(图1A和B)对伴发疾病进行快速和系统评估。在快速评估结束时，内分泌医生应决定是否将患者转至重症监护室。伴发疾病或并发症的预防和治疗应立即开始(见后)。内分泌医生必须根据临床表现的严重程度，迅速评估包起始降皮质醇治疗在内的特定治疗等时机(图1C)。因此，与其他病因导致的库欣综合征评估相比，此类患者可能需要避免冗长的诊断流程，缩短时间。
图1 急症状态下的一般流程
(A)严重库欣综合征（严重高皮质醇血症）的急症状态背景下的一般流程
(B)高皮质醇血症诱发共病或并发症的症状评估和治疗
(C)严重皮质醇增多症的病因评估和治疗流程建议（快速简化）
(一)低钾血症
以往文献认为低钾血症是ACTH升高刺激肾上腺DOC分泌增加的结果。然而，近年用特定方法如液相色谱-质谱测定时，发现严重皮质醇增多症患者的血清醛固酮和DOC水平较低。低钾血症的程度与皮质醇增多的严重程度密切相关，但低钾并不仅仅出现在EAS，其他病因的库欣综合征也可见，而EAS更为常见 (约70%的病例中出现)。低钾血症是由于皮质醇的盐皮质激素效应而引起的经尿丢失，因为在严重的皮质醇增多症中，使皮质醇失活的肾酶(11β-羟基类固醇脱氢酶)系统被过量的底物（皮质醇）饱和，超出其处理能力。因此，皮质醇对远曲小管/远端集合管发挥其盐皮质激素作用，产生表观盐皮质激素过量，而抑制肾素和醛固酮分泌。因此，从病理生理学的角度来看，低钾血症最有效的治疗方法是有效治疗皮质醇增多症本身，并联合抗盐皮质激素治疗和补钾(见后)。严重低钾血症的病例可导致心律失常，从T波倒置到致命的“尖端扭转型室性心动过速”。
(二)高血糖和糖尿病
高血糖也是EAS 的常见急性并发症，有时会导致酮症酸中毒。高血糖症是由于皮质醇诱导的胰岛素抵抗、糖异生紊乱引起的肝脏葡萄糖生成增加和胰岛素分泌受损。血糖升高也可能增加感染风险。根据高血糖严重程度，可以使用各种药物，但在某些急症情况下，需要频繁监测血糖及持续输注胰岛素。应该强调的是，在这种情况下，对高血糖症最有效的治疗仍然是迅速纠正皮质醇增多症，并且可以将血糖改善作为控制皮质醇分泌有效性的“间接”标志(见后)。
(三)心血管并发症
心血管并发症在不同病因引起的库欣综合征患者中均很常见，但EAS中更常见。
高血压是EAS的常见并发症，在已报道的病例系列中>80%患者存在高血压。严重皮质醇增多症可能并发恶性或急进行高血压，这是最严重的高血压形式。
涉及多种机制，包括继发于皮质醇盐皮质激素效应的体液潴留，以及皮质醇通过盐皮质激素受体发挥直接心脏效应。高血压也可与所谓可的松性心肌病（cortisolic cardiomyopathy）协同导致左心室衰竭。此外，高血压与血栓前状态/高凝状态相结合，可导致心肌梗死，这在严重皮质醇增多症患者中更为常见和危险。EAS患者中中风有所描述。
库欣综合征诱导高凝状态，该状态因纤维蛋白溶解改变而加重，因此是血栓栓塞性疾病的主要危险因素。严重库欣综合征风险更高，因为患者经常因肌萎缩/无力而卧床不起。有报告在14%的EAS患者中描述了肺血栓形成，但缺乏系统的前瞻性研究。因此，患者应进行血栓性静脉炎和肺血栓形成的系统评估，预防性抗凝治疗对严重的库欣综合征至关重要。
(四)急性呼吸窘迫
如没有快速有效治疗，急性呼吸窘迫可导致死亡。呼吸衰竭机制多种多样、错综复杂；包括未确诊的肺栓塞(应积极发现或排除)、急性肺水肿、任何类型的肺炎、继发于肋骨和/或椎骨骨折的限制性综合征以及膈肌病(见后)。因此，严重EA患者的通气能力必须每天评估，以及时发现呼吸困难。
(五)感染性并发症
任何病因所导致的高皮质醇血症，都存在显著的感染风险。严重高皮质醇血症患者体内皮质醇大量增加，导致免疫抑制，其感染风险与皮质醇浓度密切相关。库欣综合征相关感染有四个主要特征:
这些感染可包括细菌和相关生物体如病毒和真菌引起的各种机会性感染，如卡氏肺孢子虫或肺囊虫（jirovecii)都有报道。所有器官都可能受到影响(皮肤、空腔器官和大脑)，但肺部是最常见和最严重的感染部位；
可能缺乏典型的感染症状，如发热不明显，或C反应蛋白水平升高不显著；
感染通常会导致诊断或治疗流程中断，尤其是侵入性操作，如岩下窦取样(IPSS)以及任何手术（如切除ACTH分泌肿瘤或双侧肾上腺切除术，BLA)；
糖尿病和抗肿瘤化疗会增加感染几率，理想情况下此类化疗应推迟至皮质醇增多症得到控制后再进行。
一旦皮质醇增多症得到控制，肺孢子虫肺炎可能会迅速出现。对于所有重度皮质醇增多症患者，建议使用磺胺甲恶唑-甲氧苄啶预防肺孢子虫肺炎。
近期在欧洲库欣综合征登记处(ERCUSYN)发布的一项调查中，感染是诊断后3个月内最常见的死亡原因，提示应提高警惕减少感染机会，特别是在患有严重皮质醇增多症伴糖尿病患者中。
在出现不明原因的脓毒状态时，医生还应意识到皮质醇诱导的肠道穿孔可导致腹膜炎，表现可不典型，必要时可行腹部成像。
（六）肌肉并发症、消瘦和褥疮并发症
皮质醇肌病（Cortisolic myopathy）在严重皮质醇增多症时可能很严重，在EAS中尤为常见，可以影响所有肌肉组织，包括心肌。特别值得注意的是股四头肌显著萎缩，会导致患者双下肢无力而卧床。长时间卧床可增加皮肤破损风险，很快导致压疮，而由于同时存在免疫抑制和糖尿病，压疮很容易并发感染。因此，皮肤状况预防和日常评估需要非常小心。
（七）骨折
骨质疏松症、骨脆性增加和骨折是库欣综合征重要的并发症。从外源性糖皮质激素相关研究中获得的数据表明，骨折的患病率与其剂量（或皮质醇水平）相关。在EAS中对骨质疏松症的研究很少，但骨质改变导致的骨质疏松症似乎更常见。骨折会影响整个骨骼，脊椎骨折的高风险会导致疼痛和患者卧床不起。股骨头无菌性坏死是另一种严重并发症，会降低患者的活动能力，并导致长期卧床。这些病变甚至会影响到非常年轻的患者。因此，通常建议对严重库欣综合征进行系统的脊椎X光检查。
（八）精神并发症
在所有形式的库欣综合征中都可以观察到精神并发症，似乎与皮质醇增多症的强度有关。其患病率在EAS患者中特别高(有文献估计≥50%)。库欣综合征患者可能表现包括抑郁症状在内的各种症状，而严重皮质醇增多症也可能导致类固醇精神病。临床表现通常与激越或偏执症状相关，伴或不伴有妄想发作。也可能出现标准治疗难以纠正的真正忧郁症综合征（True melancholic syndromes）。与其他并发症类似，最有效的治疗方法是快速控制皮质醇增多症。精神并发症也可能使患者治疗依从性不佳，无法口服药物，此类情况可能需要借助胃肠外给药进行治疗（如胃肠外类固醇生成抑制剂）。
内分泌代谢病疾病 @CK医学科普
内分泌代谢病知识架构 @CK医学科普
内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学科普