晚期肾癌治疗相关不良反应之高血压（下篇）

药物临床疗效与高血压的关系

治疗诱导的高血压被认为是抗血管生成药物临床疗效的潜在标志。在接受靶向药物治疗的患者中，高血压的发病与临床结果的改善有关，例如接受抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗治疗的晚期肾细胞癌、非小细胞肺癌和胰腺癌等多种肿瘤类型的患者。血管内皮生长因子（VEGF）通路靶向治疗的疗效预测因素很少，而高血压是与VEGFR抑制剂相关的常见副作用，它也被认为是转移性肾细胞癌抗肿瘤疗效的预测因子，表2展示了各个临床试验中的高血压比例^[4]。

表2 Overview of trials that investigated axitinib, sorafenib, sunitinib and lenvatinib with other targeted therapies: special focus on hypertension^[4]

舒尼替尼治疗期间高血压的发生与肾细胞癌患者临床疗效的改善有关，可以将其视为潜在的疗效标志物（见图2）^[8]

图2 Kaplan-Meier通过高血压（HTN）控制和状态估计总生存率（OS）^[8]

阿昔替尼治疗中高血压的风险似乎高于其他已批准的血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶向药物，其高血压发病率更高的原因可能是靶受体的谱和特异性不同。阿昔替尼在结构上被设计成与VEGFR2受体结合，具有很高的结合效力和特异性。它的药代动力学很可能只是众多因素（包括药物、肿瘤和患者相关因素）中的一个，观察到的个体临床结果应从多方面分析。幸运的是，与阿昔替尼相关的高血压通常是可预测和可控制的，高血压也已被确定为血管内皮生长因子靶向治疗（包括舒尼替尼和阿昔替尼）中预测临床疗效的共同标志物，在AXIS III期试验的亚组多变量分析中，在治疗期间的收缩压的≥140mmHg或舒张压≥90mmHg是OS的独立预测因子^[9]。阿昔替尼剂量滴定研究表明，按舒张压相对于基线的变化≥10和≥15mmHg组无进展生存期更长，其血压变化与AUC和血浆浓度暴露相关^[10]。

值得注意的是，有研究表明患者随着治疗相关高血压严重程度的增加，尤其是２度、３度高血压患者，在VEGFR靶向药物治疗过程中需要使用一种或多种不同机制的降压药物治疗。降压治疗后绝大部分患者的血压控制在正常范围，但出现高血压患者的有效率和中位PFS仍高于未出现高血压的患者，由此可见，对于治疗相关高血压患者进行降压治疗，并不影响VEGFR靶向药物治疗的疗效，也不影响高血压对疗效的预测作用^[11]。

药物性高血压的防治对策

未经治疗的高血压是发生心血管疾病的危险因素，包括稳定型和不稳定型心绞痛、蛛网膜下腔出血/脑内出血、心肌梗死、心力衰竭、心源性猝死、缺血性中风和外周动脉疾病，所有这些疾病的死亡率都很高。在开始使用MKIs治疗之前，患者的血压应该得到控制。如果患者已确诊高血压，应在开始使用MKIs之前提供抗高血压药物。没有迹象表明抗高血压药物会影响MKIs的抗肿瘤作用。因此，由于MKI治疗而发展为高血压（血压>140/90）的患者应接受标准的高血压治疗^[4]。

高血压的治疗可以通过非药物治疗或药物治疗来实现。非药物治疗包括改变生活方式，重点是减少食盐摄入、减少酒精消耗、使体重指数正常化、不吸烟和增加体力活动。如果六个月后没有效果，药物治疗是必要的。

药物治疗在高血压的管理和治疗中具有重要作用。目前推荐五类降压药：血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻断剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、利尿剂和钙拮抗剂。如果治疗无效，可以增加剂量、换用其它药物或多种药物联合使用。单药和联合治疗在达到所需的效果后，可以逐渐减量甚至停药，但在大多数情况下需要终生治疗。

靶向药物治疗前需要对患者进行教育，解释治疗过程中血压可能会升高，需要定期监测并记录。症状包括头痛、头晕眼花、心悸及晕厥。服药前患者应告知医生高血压病史及同时使用的其他药物，靶向治疗期间尽量将血压控制在140/90mmHg以下，最好选用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻断剂类药物。避免应用抑制CYP3A4的钙离子拮抗剂（如地尔硫卓或维拉帕米），以免产生药物间相互作用，如果需要与影响CYP3A4的药物同时给药，则应考虑调整药物剂量^[4]。联合利尿剂使用时应警惕脱水及电解质紊乱，65岁以上老年患者可适当放宽标准，收缩压控制在150 mmHg以内^[3]。

结语

目前尚无关于抗高血压药物联合MKIs治疗所致并发症的报道。只有少数高级别高血压患者需要减少MKIs治疗剂量或完全停止MKIs治疗。因其他药物可能也有血压升高的不良反应，血压升高可能是因为伴随用药引起的，需注意鉴别。

靶向药物拥有较好的总体治疗效果，作为临床医生，除了根据指南推荐等级选择合理用药方案以外，还需要根据患者身体状况、药物不良反应谱等多方面综合考虑。

 参考文献 : 

1. 林果为，《实用内科学》人民卫生出版社，2018年5月第15版

2. Rikke Vilsbøll Milling. Pazopanib, Cabozantinib, and Vandetanib in the Treatment of Progressive Medullary Thyroid Cancer with a Special Focus on the Adverse Effects on Hypertension. Int J Mol Sci . 2018 Oct 20;19(10):3258

3. 肾癌靶向药物治疗安全共识. 《现代泌尿外科杂志》2019年10月第24卷第10期

4. Nanna Bæk Møller. Drug-Induced Hypertension Caused by Multikinase Inhibitors (Sorafenib, Sunitinib, Lenvatinib and Axitinib) in Renal Cell Carcinoma Treatment. Int J Mol Sci . 2019 Sep 23;20(19):4712

5. Jesus Garcia-Donas. Single nucleotide polymorphism associations with response and toxic effects in patients with advanced renal-cell carcinoma treated with first-line sunitinib: a multicentre, observational, prospective study. Lancet Oncol . 2011 Nov;12(12):1143-50

6. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0. U.S. DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES. Published: November 27, 2017

7. 张志仁，靶向药物诱导高血压的研究进展.《中国医学前沿杂志（电子版）》2017年第9卷第9期

8. Brian I Ri. Hypertension as a biomarker of efficacy in patients with metastatic renal cell carcinoma treated with sunitinib. J Natl Cancer Inst . 2011 May 4;103(9):763-73

9. Vivek Narayan. Axitinib in the treatment of renal cell carcinoma: patient selection and perspectives. Int J Nephrol Renovasc Dis . 2016 Mar 29;9:65-72

10. B I Rini. Axitinib dose titration: analyses of exposure, blood pressure and clinical response from a randomized phase II study in metastatic renal cell carcinoma. Ann Oncol . 2015 Jul;26(7):1372-7

11. 宋岩，治疗相关高血压与血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗转移性肾细胞癌疗效的关系. 《中华肿瘤杂志》2016年9月第38卷第9期

致谢

感谢辉瑞医学部肿瘤组王莹博士和医学信息部在文章撰写过程中提供材料和文献的帮助。

原创作者 管维 

华中科技大学同济医学院附属同济医院 泌尿外科

主任医师

主要任职 : 

欧洲泌尿外科学会（EAU）会员；中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员；中华医学会泌尿外科分会青年委员会肿瘤学组副组长；湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员

专业方向 :

泌尿系统肿瘤的综合诊治，擅长腹腔镜及机器人辅助腹腔镜手术

备注

其中未在中国大陆获批的治疗方法，请以NMPA批准适应症为准。本内容仅供医疗卫生专业人士学习使用，不构成实际治疗建议。