肿瘤患者的药物性肝损伤

上海市第六人民医院药剂科

杨黎

药物相关性肝损伤（DILI）是指由各类药物导致，并排除其他因素引起的肝功能损伤。包括处方或非处方的化学药物、生物制剂、中药或中成药、膳食补充剂等。其中90%以上为急性损害，多发生在用药后5~90天。世界卫生组织（WHO）统计：药物性肝损伤已经上升为全球肝病死亡原因的第五位。在我国，DILI占住院肝病患者的1-5%，占急性肝炎患者的10%，占爆发性肝炎患者的12.2%。

抗肿瘤药物相关性肝损伤，主要是指抗肿瘤药物治疗或辅助药物治疗引起的肝脏损伤或原携带肝炎病毒的再激活。近年来抗肿瘤治疗新药不断涌现，肿瘤患者生存期逐渐延长，但同时患者接受多种、长期的药物治疗机会也明显增加，发生药物性肝损伤的危险增加。一项国际回顾性分析显示，药物性肝损伤所致的急性肝衰竭中，抗肿瘤药物位居第二（占11.9%）；我国1994-2013年统计资料显示，引起药物性肝损伤的药物中，抗肿瘤药位居第五（1134例，4.7%）。

药物相关性肝损伤目前多通过排他性诊断确定。即排除其他疾病、外伤、环境等因素引起的肝损伤可能，结合患者用药史及临床症状与检查，确定是否药物所导致。因此，肿瘤药物性肝损伤诊断的确立极高程度上依赖于病人治疗信息的完整性及可靠性，对于考虑药物相关性肝损伤患者，医生会仔细询问用药史，其中包括近期服用的药品名称、用药疗程、具体的服药时间和剂量。

抗肿瘤药物相关性肝损伤多数为轻症患者，无明显症状，检查时发现肝功能指标异常而就医，少数有轻度的乏力、食欲不佳等不典型症状，停药或调整剂量后可自行恢复；少部分患者会以黄疸（巩膜、黏膜、皮肤呈黄色）就诊；部分重症患者可出现畏寒、发热、皮疹及瘙痒等症状，随后较快发生黄疸、出血，形成腹水，重者可发展成重症肝炎、急性肝衰竭、慢性肝炎、胆汁淤积，甚至肝硬化。

常见的肝功能检查有：谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT，GGT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）。一般不需要肝活检。

引起药物性肝损伤的抗肿瘤治疗药物包括细胞毒类化疗药物、激素类药物、分子靶向治疗药物、生物反应调节剂及中草药等（详见表1）。

表1   常见引起肝损伤的抗肿瘤药物

肿瘤患者较健康人群易引起肝功能损伤，而以下肿瘤患者在接受抗肿瘤药物治疗时应高度警惕：

①老人、幼儿、女性，既往有药物不良反应和肝功能损害者；

②存在肝脏基础疾病患者；

③合并其他疾病或状态：尚未控制的活动性感染（结核病、艾滋病等）、肾脏疾病、风湿病、糖尿病、器官移植、脂代谢紊乱、长期大量饮酒、肥胖、营养不良、妊娠期等；

④合并使用其他肝毒性药物：抗结核药物、抗菌药物、非甾体类解热镇痛药、抗癫痫药、降糖药、降脂药、肿瘤内分泌治疗药物、中草药等；

⑤合并其他治疗：肝脏放射治疗、肝动脉栓塞介入治疗；

⑥合用免疫抑制剂：强的松、地塞米松、环孢素、雷帕霉素、多克隆和单克隆抗体等。

治疗原则：

①明确诊断后应立即停用可疑抗肿瘤药物及可能导致肝损伤的合并用药。对于不能听药的轻度患者，需在医生指导下减少可疑药物的剂量；

②合理规范进行保肝药物治疗；

③积极治疗基础肝病；

④改变不良生活方式，清淡饮食、戒酒、控制体重；

⑤常规内科保肝治疗后不佳或肝衰竭患者，适时使用糖皮质激素或人工肝支持、肝移植治疗。

预后：大部分轻症的DILI患者停药后经保肝治疗，肝功能多在2周至3个月内恢复正常，预后良好；部分较长抗肿瘤疗程（超过6个月）的DILI患者出现迁延不愈或不可逆肝损伤的几率较高；如抗肿瘤治疗导致肝炎病毒再激活，应积极抗病毒治疗，并同时使用保肝药物。

肝脏是抗肿瘤药物体内代谢的重要器官，同时也是肿瘤药物毒性的靶器官。肿瘤患者在接受多种、长期的抗肿瘤治疗时，无需过分担心肝脏毒性而畏惧接受有效的抗肿瘤药物治疗、随意降低用药剂量或停药；也无需过分依赖保肝药物，长期持续应用一种或多种保肝药物，而忽略保肝药物本身带来的肝脏负担以及经济负担。

■ 中国医药工业信息中心采编

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