一个新领域：癌症神经科学
（图片源自https://www.cshl.edu/charting-a-new-field-of-cancer-neuroscience/）
2019年12月，来自癌症、神经科学、免疫学和发育生物学的35位专家齐聚冷泉港班伯里中心，为癌症神经科学（Cancer neuroscience）这一新兴领域绘制路线图。
去年底，在为期3天的研讨会上，35位来自癌症、神经科学、免疫学和发育生物学的专家为癌症神经科学这一新兴领域绘制了发展路线图。在冷泉港实验室的智囊团-班伯里中心召开的会议表明有必要阐明癌症和神经系统之间的复杂关系。在2020年4月16日出版的《细胞》杂志上发表的一篇评论概述了他们在这一新领域确定的首要事项。
越来越多的癌症生物学家认识到神经系统对癌症会产生深远的影响。大脑或脊髓的神经活动可以直接促进原位或者浸润肿瘤的生长，中枢神经系统外部的神经元产生一系列信号分子可以影响广泛的癌症进展。更为复杂的是，神经系统对免疫系统以及肿瘤微环境中混合的各种各样的细胞的影响。需要强调的是，癌症以及癌症的治疗往往会扰乱神经系统，导致认知损伤、睡眠紊乱和慢性疼痛等一系列问题。
尽管有些实验室已经开始研究癌症-神经系统之间的关联，但仍然缺乏相互配合、齐心协力的努力，以系统的、跨学科的方式去研究它们。为了促进科学界的讨论，班伯里中心于2019年12月召开的“神经系统在癌症中的作用”会议召集了35位癌症、神经科学、发育生物学和免疫学方面的专家。班伯里中心执行主任Rebecca Leshan说，这次会议是一个难得的机会，让很少有互动交流的科学家分享数据和想法，这次会议令人振奋。她说：“房间里真是有太多激动人心的时刻了，着实令人兴奋。”
CSHL的助理教授Jeremy Borniger自己的研究重点是癌症是如何引发睡眠紊乱以及睡眠紊乱如何导致癌症的。他说，与会者希望《细胞》评论文章能在科学界引发类似的讨论。“我们希望癌症生物学家开始与神经科学家对话，反之亦然，因为那里有一些非常有趣的生物学现象需要被揭示。”
利用复杂的神经科学手段去研究癌症，在分子、细胞和系统水平了解癌症-神经系统之间的关系，是一个崭新的方向。
Bornier说，他希望在这个癌症-神经互作界面上的发现能迅速加深对癌症病因和后果的认识，将“以肿瘤为中心”的观点转变为更全面系统的认识，并最终改善患者的预后。
图1. 神经系统与癌症的相互作用[1]
（A） 神经元与脑癌细胞（如恶性胶质瘤，red）之间的突触通讯可以通过神经递质和电压调控机制来调节肿瘤的生长。周围神经系统（PNS）轴突与中枢神经系统外的癌细胞之间是否存在突触相互作用还有待于探索。
（B） 神经细胞（灰色）和癌细胞（红）之间的旁分泌信号，例如神经活动依赖性的神经递质或生长因子的释放，在广泛的组织中调节癌症的生长。神经元对恶性细胞的影响可能是直接的，也可能是通过影响肿瘤微环境中的其他细胞类型（黄色）而介导的。癌源性旁分泌因子重塑神经系统，促进肿瘤微环境中神经活性的增加。
（C） 来自癌症的循环因子（红色）可以影响神经系统（灰色）的功能，比如睡眠，而神经系统可以通过循环因子（如激素和祖细胞）或通过免疫系统（蓝色）功能的改变来影响癌症的进展。
（D） 癌症治疗经常引起神经系统毒性，从周围神经病变到认知障碍。这些可能需要进一步研究肿瘤细胞毒性机制和破坏神经系统的分子机制。
图2. 肿瘤与宿主的相互关系[2]
肿瘤通过免疫系统的改变和代谢“废物”的分泌促进异常的生理学改变，从而导致包括大脑在内的远端器官的进一步炎症和功能改变。来自大脑（神经或体液）的反馈随后会加剧肿瘤相关的免疫和代谢变化，最终促进肿瘤生长、血管生成、转移或癌症并发症。
我们知道，癌症是典型的细胞增殖异常导致的系统性疾病。机体对异常细胞的识别和杀伤主要依靠自身的免疫系统，而免疫系统与神经系统和内分泌系统密不可分。大量的研究表明个体所处的压力环境通过神经内分泌系统对肿瘤微环境具有直接的调控作用，主要为下丘脑-垂体-肾上腺轴，以及自主神经系统。由神经内分泌系统产生的神经递质不仅可以调节肿瘤微环境中的免疫细胞相关的功能，还可以直接作用于表达相关递质受体的肿瘤细胞上，影响其增殖和迁移。临床研究证实，较好的精神状态和较长的生存期具有相关性，而情感障碍情况下，例如抑郁，会导致癌症病情的恶化。另外，神经系统活动对免疫抑制点相关基因的表达具有调节作用，很可能直接影响现在流行的肿瘤细胞免疫疗法的临床疗效。
图3. 神经系统活动对肿瘤微环境的影响[3]
慢性压力、抑郁症和缺乏社交可能是癌症发展和进展的危险因素。最近的细胞和分子研究已经确定了可能介导这种效应的生物过程，降低免疫细胞应答，促进血管生成，促进肿瘤细胞增殖和迁移等。
在过去的十年里，一些具有里程碑意义的报告表明神经系统在癌症的发生和发展中起着积极的作用。这些研究表明特定神经类型（副交感神经，交感神经，或感觉）以组织特异的方式抑制肿瘤生长。此外，许多肿瘤类型的神经支配比正常组织更为密集。这些惊人的结果提出了有关肿瘤的基本问题-神经支配，它是如何产生的，以及它如何在分子水平上影响疾病进展的。
图4. 神经支配对不同肿瘤的效应[4]
（与原发性过程相关的神经支配被标注为“+”，而抗肿瘤过程被标注为“–”）。
因此，通过干预神经与肿瘤之间的信息交流，化学信号或电信号，改善肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫力，结合现有的肿瘤杀伤疗法可能会帮助患者改善患者生活质量，延长生存期[5]。可以预见，“神经调控+抗肿瘤免疫”疗法具有极大的发展潜力和应用前景[6]。
1. Monje, M., et al.,Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience.Cell, 2020.181(2): p. 219-222.
2. Borniger, J.C., Central regulation of breast cancer growth and metastasis. J Cancer Metastasis Treat, 2019. 5.
3. Antoni, M.H., et al., The influence of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms. Nat Rev Cancer, 2006. 6(3): p. 240-8.
4. Reavis, H.D., H.I. Chen, and R. Drapkin, Tumor Innervation: Cancer Has Some Nerve. Trends Cancer, 2020.
5. Venkatesh, H.S., The neural regulation of cancer. Science, 2019. 366(6468): p. 965.
6. Dolgin, E., Cancer-neuronal crosstalk and the startups working to silence it. Nat Biotechnol, 2020. 38(2): p. 115-117.
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素材：行者孙
编辑：倔强