这个凶险疾病，容易被误诊为冠心病，临床医生一定要警惕！

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有劳力性胸痛就是冠心病？这个疾病危害更严重！

“老年男性，劳力性胸痛，高血压病史，体形肥胖，血脂异常……”，仿佛是典型的冠心病案例，但患者的病程一波三折，心脏传导系统受累，又出现神经系统的并发症，最终诊断如何，让我们一起揭晓！

病例简介

患者64岁男性，因劳力性胸痛入院，体形肥胖，既往有高血压、血脂异常、双侧腕管综合征病史，初步诊断为冠心病。

查心电图示窦性心律、不完全左束支阻滞，超声心动图未见明显异常。多巴酚丁胺负荷超声心动图显示下壁运动减弱，并出现室性心动过速，经心得安治疗后好转。

为明确诊断查冠脉造影，提示前降支中远段临界病变、慢血流（图1），测血流储备分数（FFR）为0.86，冠脉血流储备（CFR）为1.8，微血管阻力指数（IMR）为61。根据造影结果及上述数据，诊断为“微血管心绞痛”，并进行抗血小板聚集、他汀类药物、钙通道阻滞剂和硝酸酯药物治疗，经治疗后症状好转。

图1 冠脉造影提示临界病变、慢血流

三年后，患者出现完全性房室传导阻滞、血流动力学障碍，再次至心内科就诊，植入双腔起搏器。其后，患者又出现了进行性对称性四肢瘫痪，伴有明显的肌肉萎缩、手部麻木、直立性低血压和吞咽困难，就诊于神经内科，诊断为家族性淀粉样变性多发性神经病（FAP），基因检测示转甲状腺素蛋白（TTR）基因中Val30Met突变。

第四年，患者出现了充血性心力衰竭，美国纽约心脏病协会（NYHA）分级心功能III级，查超声心动图显示左心室中度向心性肥厚，LVEF正常（图2）。

图2 心脏彩超示左室向心性肥厚

复查冠脉造影较四年前无明显变化。因患者之前诊断为FAP，怀疑心脏病变为淀粉样变所致，因患者有起搏器植入，不适合行心脏核磁共振（MRI）检查，故选择心脏放射核素显像中的99mTc-DPD显像，结果显示显著的心肌示踪剂摄取，符合转甲状腺素蛋白淀粉样变（ATTR）型心肌淀粉样变（图3），最终诊断Val30Met突变所致的“突变的ATTR型心脏淀粉样变”。

图3 99mTc-DPD显像示心肌TTR淀粉样浸润

回顾病例，患者四年前初诊之时，表现为微血管心绞痛，为心脏淀粉样变冠脉浸润所致；其后患者出现完全性房室传导阻滞，为心脏淀粉样变传导系统受累的表现；病史中的腕管综合征、四肢瘫痪也是淀粉样变所致。

那么，淀粉样变性究竟是什么，为何有如此大的危害？

心脏淀粉样变是什么？

淀粉样变性是一种独特的疾病过程，由前体蛋白异常折叠引起。心脏淀粉样变性（CA）是一种预后不良的进行性浸润性心肌病，累及心血管系统时可出现四种交叉的心血管疾病综合征，包括限制型心肌病、收缩性心力衰竭、直立性低血压、传导系统疾病，最常见的表现为充血性心力衰竭。

CA可导致进行性心室壁增厚和舒张充盈异常，通常表现为射血分数保留的心衰和限制性心肌病，需要与缩窄性心包炎相鉴别。虽然在疾病早期收缩功能正常，但在疾病后期因淀粉样蛋白沉积增加导致收缩性心力衰竭。约10%的心脏淀粉样变患者因自主神经、血管浸润表现为直立性低血压，部分患者可出现晕厥。传导系统异常虽然相对少见，但恶性心律失常和传导障碍导致的心脏性猝死是死亡的重要原因。

目前已知的淀粉样变蛋白有30多种，累及心脏的包括轻链免疫球蛋白型（AL）和ATTR，其中ATTR型又分为老年型系统性淀粉样变（ATTRwt，又称为野生型）、突变型/遗传型淀粉样变（ATTRm）。此外，淀粉样蛋白A、载脂蛋白AI、重链和心房利钠肽等蛋白沉积也可累及心脏，但极为罕见。

AL淀粉样变是由异常浆细胞（如多发性骨髓瘤）过度分泌的免疫球蛋白轻链（kappa或lambda）错误折叠引起，50%-75%的病例可出现心脏受累。尽管AL淀粉样变基本上是由血液系统恶性肿瘤引起的疾病，但其预后主要是由心脏受累程度决定。

TTR由肝脏产生，是甲状腺素和其他蛋白质的运输蛋白。

ATTRm型CA是一种常染色体显性遗传疾病，已发现TTR基因有120多个致病突变，基因突变导致肝脏产生大量异常TTR，其中最为常见为TTR编码基因第33位点的缬氨酸被甲硫氨酸替代（Val30Met）或122位点缬氨酸被异亮氨酸替代（Val122Ile），男、女性发病率无明显差异，未治疗患者的中位生存期为2-3年。

ATTRwt型CA没有特定的遗传突变，为TTR沉积于心肌组织中，男女比例约为 20：1，约25%的80岁以上老年人心肌组织存在ATTRwt的沉积，中位生存期约为4年。

ATTR型CA的诊治

CA的死亡率高，早期识别并进行针对性治疗对治疗效果至关重要。

AL型CA可通过免疫学检查得到诊断依据，但ATTR型CA尚无血液或尿液生物标志物。

ATTR型CA患者大多有心电图改变，典型表现为QRS波低电压、假性梗死和胸前导联R波递增不良。超声心动图需要综合室壁厚度、E/E’比值、纵向应变和三尖瓣环面偏移等多个参数来进行判断。心脏磁共振能反映心脏整体应变并对心肌功能进行评估，较心脏超声更为有效。

目前心脏放射核素显像（如99mTc-PYP、99mTc-DPD、99mtc-hmdp）被欧洲指南推荐为ATTR型CA的诊断试验。心肌内膜活检对疾病诊断的敏感性极高，是目前诊断ATTR型CA的金标准，主要特征为刚果红染色阳性，但是心肌沉积可能存在异质性，需要进行多次活检，且操作困难，并有穿孔风险，限制了检测的开展。

ATTR型CA治疗主要包括稳定TTR分子、抑制TTR生成及干扰TTR淀粉样纤维的合成。Patisiran（药名，国内没有）可阻止变体和ATTRwt的表达，Inotersen（药名，国内没有）可抑制变体和ATTRwt的产生，Tafamidis（他法莫司）可结合TTR四聚体的甲状腺素结合位点、抑制TTR分解为单分子淀粉样物质，Diflunisal（二氟尼柳）可结合到TTR甲状腺素结合位点，AG10可特异性结合TTR四聚体并抑制TTR的解离。

由于肝脏产生TTR，对于一些早期诊断的发病患者可以考虑肝移植，对于晚期心衰患者，心肝联合移植可能是最可取的选择。当患者出现传导系统疾病时，心脏起搏仅能缓解症状，对患者生存率无明显有益作用。

结语

目前ATTR型CA死亡率高，预后极差。随着新型有效药物的出现，有往成为将来治疗的新方法。目前看来，在CA并发症出现之前，早期诊断、早期干预对CA的预后至关重要。

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本文作者：王玉伟 金迪