Cell：癌症免疫治疗新靶点——SerpinB9
免疫疗法改变了癌症治疗的前景，使医生能够改变或增强患者的免疫反应，从而更好地攻击恶性肿瘤。但是有些肿瘤被称为“冷肿瘤”，存活在免疫系统的控制之外。检查点抑制剂是许多免疫疗法的基础，但对它们并不起作用。
2020年11月25日，美国哈佛医学院的研究人员在国际顶级期刊" Cell "上在线发表了题为"Direct Tumor Killing and Immunotherapy through Anti-SerpinB9 Therapy"的研究论文，该研究把重点放在一种特异性Sb9小分子抑制剂上，通过削弱肿瘤的防御机制和触发肿瘤本身的细胞死亡来减少肿瘤的生长，无脱靶作用，也无显着的毒性作用。
丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpins）参与调节机体内许多重要的生命过程。先前已有研究证明SerpinB9（Sb9）可以保护肿瘤细胞免受颗粒酶B（GrB）诱导的细胞凋亡，Sb9是GrB的生理抑制剂，GrB在被细胞毒性淋巴细胞递送到靶细胞后能引发细胞凋亡，但是这种保护作用还需要在体内研究中进行综合分析。
研究小组观察到，在一系列小鼠模型中，用一种小分子来抑制Sb9，通过削弱肿瘤的防御机制和触发肿瘤本身的细胞死亡来减少肿瘤的生长。
该研究展示了一种小分子的概念证明，这种小分子是通过自身的溶解酶机制来杀死癌症的，如单克隆抗体或检查点抑制剂是有前途的，大量研究的策略，但抗体很难设计，也可能对病人造成毒性影响。一种抑制Sb9功能的小分子可能更容易开发，而且可能更有效。
Sb9在体内具有细胞内控制肿瘤生长的作用
研究人员已经知道，在正常的免疫细胞中，Sb9可以抵抗细胞自身的破坏性酶，称为粒酶B酶。分泌GrB酶攻击侵袭的细胞。然而，癌细胞中Sb9和GrB的存在尚不为人所知。当研究人员检查各种人类和小鼠肿瘤时，他们发现Sb9大量表达，这可能使肿瘤抵抗来自GrB的攻击。
研究人员使用基因编辑CRISPR-Cas9技术改造了缺乏Sb9的肿瘤，发现这些肿瘤在小鼠中的生长速度较慢。但是他们还观察到Sb9在肿瘤相关的成纤维细胞和肿瘤周围的免疫抑制细胞中表达，它们通过减弱针对它的免疫反应来促进癌症的生长。
Sb9小分子抑制剂在体内抑制黑色素瘤的进展
最初的发现表明，没有Sb9蛋白的肿瘤生长较慢。然而，当研究人员在缺乏Sb9的小鼠体内植入敲除Sb9肿瘤后，观察到肿瘤的大小明显缩小，这些结果表明，如果能找到一种在肿瘤和宿主细胞中系统抑制这种蛋白质的药物，可以通过同时靶向肿瘤形成的各种致病分支，包括肿瘤、癌相关成纤维细胞和免疫抑制细胞，获得相同的效果。
研究人员开发了一种特殊的小分子抑制剂，它能与Sb9结合并抑制其在小鼠体内的功能。值得注意的是，这种小分子可以有效地抑制几种小鼠实体瘤模型。
总的来说，这项研究突出了Sb9在抑制肿瘤转移中的重要性，抑制Sb9可能是一种比免疫检查点抑制的更有效、更安全的疗法。不过，研究人员表示，要进一步优化Sb9小分子抑制剂的结合动力学，确定相互作用的结构基础，还需要做大量的工作，药物才能临床应用前必须完成严格的毒性测试。
论文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.10.045
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