一文揭秘人体病毒组，读懂380万亿病毒
这是《肠道产业》第 738 篇文章
编者按
近年来，基因组科学取得的巨大进步允许研究人员检测存在于人体各个部位的微生物。人们发现，人体里不仅存在着数量巨大的细菌，而且还存在着各种各样的病毒。那么这些病毒与我们的健康有什么关系呢？人体病毒组有怎样的特征呢？
今天，我们共同关注人体病毒组，特别编译加州大学圣地亚哥分校的传染病专家和病理学副教授 David Pride 撰写的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
体内的百万亿病毒
今年，世界各地数以百万计的人彻底改变了他们的生活方式——避免与其他人接触，以防止被新冠病毒感染。然而，尽管社交距离变得很远，但仍有许多人因为感染其他病毒而生病。随着科学家们对病毒越来越深入的研究与了解，发现这是因为许多病毒悄悄地潜伏在人体内，隐藏在肺部、血液、神经的细胞中以及大量定殖于我们的肠道中。
生物学家估计，目前有 380 万亿病毒生活在你的体内，是细菌数量的 10 倍。其中的有些病毒可能会导致疾病，但更多的是与你共存。例如，2019 年末，宾夕法尼亚大学的研究人员在呼吸道中发现了 19 种不同的 redondovirus 病毒株：其中几种与牙周病和肺部疾病有关，而其他的则可能会帮助机体抵抗呼吸系统疾病。
现在，科学家们已经清楚地了解到，我们并非完全由偶尔会被微生物入侵的“人类”细胞组成的，我们的身体实际上是一个由共生细胞、细菌、真菌以及数量众多的病毒共同组成的超级有机体。最新的统计表明，你体内多达一半的细胞不是人类自己的。
十年前，研究人员几乎没有意识到人类病毒的存在。今天，我们认为巨大的病毒组是更大的人类微生物组的一个组成部分，众多活跃的和非活跃的微生物几乎占据了我们生命的每一个角落。
我们绘制病毒图谱已经有 10 年了，我们研究得越深入，就越觉得病毒与我们之间是伙伴关系，既可以对我们的日常生活产生积极影响，也可以产生消极影响。
最近的研究表明，我们甚至可以利用病毒来促进我们自己的健康。例如，洛克菲勒大学的研究人员已经从一种病毒中纯化了一种酶，该酶可以杀死耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。这一结果是如此鼓舞人心，以至于美国食品和药物管理局（FDA）将这种酶评为“突破性疗法”，目前它正处于 3 期临床试验。
今天，就让我们来简单地聊一聊生活中的“好”病毒和“坏”病毒。
在出生时我们就被病毒侵入
人体富含蛋白质、脂肪和碳水化合物，这为微生物的生长提供了营养丰富的生存环境。许多病毒已经找到了如何在我们体内和平地茁壮成长而不让我们生病的方法。
病毒需要入侵宿主细胞才能繁殖，它们擅长利用我们体内的一切细胞。十几年前，廉价的基因组测序帮助我们鉴定出存在于口腔和肠道中的大量病毒。到 2013 年左右，科学家在皮肤、呼吸道、血液和尿液中也找到了病毒。最近，我们在更令人惊讶的地方发现了它们。
例如，2019 年 9 月，我、Chandrabali Ghose 以及我们的同事们发表了一些病毒的详细数据，这些病毒是我们从接受各种疾病检测的成年人的脑脊液中发现的。这些病毒属于几个不同的科，且与任何已知的疾病都没有关联。我们还在血浆、关节液和母乳中发现了相同的病毒。
科学家们知道，一些罕见的传染性病毒，特别是疱疹，可能会潜入脑脊液，但令人惊讶的是这些意外发现的病毒似乎不会导致疾病。一直以来，我们认为中枢神经系统是一个无菌的环境，但似乎有一个具有一定多样性的病毒群落定殖于此。
病毒似乎在我们出生的时候就开始积累了。研究显示，出生后不久，婴儿的肠道中就已充满了种类繁多的病毒，这些病毒可能来自婴儿的母亲——可能是通过母乳获得的。
当婴儿几周或几个月大时，其中一些病毒的数量会减少，而其他病毒则通过空气、水、食物以及与他人接触进入婴儿身体。于是，病毒的数量和种类不断变多，这些病毒感染细胞后，在人体内开始了数年的定殖。
婴儿的病毒组并不稳定，而成人病毒组相对稳定。指环病毒科中包含了 200 种不同病毒，随着年龄的增长，几乎每个人都会被它感染。
许多生活在我们体内的病毒并不以我们的细胞为目标。相反，它们在我们的微生物组中寻找细菌。这些被称为噬菌体的病毒在进入细菌内后，会利用菌体细胞内的物质，来完成自我复制，达到一定数量以后，它们会导致细菌破裂，并被释放出来，以感染更多的细菌。在这个过程中它们杀死了宿主细胞。
噬菌体在自然界中几乎无处不在。如果你仔细观察，你会发现它们存在于土壤中，存在于各种水源中，大到海洋小到家中的水龙头，也存在于诸如酸性矿山、北极和温泉等极端环境中。你甚至会发现它们漂浮在空中。它们存在于各个角落，因为它们在猎杀存在于这些地方的各种细菌。我们人类只是它们的另一个狩猎场。
2017 年，圣地亚哥州立大学的 Sophie Nguyen 和 Jeremy Barr 证明了许多噬菌体会穿过粘膜到达它们在人类体内定殖的最终位置。在实验中，噬菌体穿过肠、肺、肝、肾、甚至大脑的膜来发挥作用。但当它们随机地进入像中枢神经系统这样的地方时，它们可能因为无法完成复制而死亡，因为那里几乎没有细菌可以给这些噬菌体作宿主。
你的个人病毒档案
病毒组在身体的不同部位差异很大。当 Ghose 和我在意想不到的地方寻找病毒时，我们发现口腔、肠道、尿液和血液的病毒各不相同。虽然我们知道人体内的细菌在不同部位各不相同，但此前我们没有足够的病毒数据来证明这一点：虽然找到愿意提供口腔样本的志愿者并不困难，但很难让他们提供粪便或血液样本，也很难说服大学签署获取和处理这些样本的协议。
当我们真的有了这些样品时，我们首先过滤掉了细菌，留下微小的病毒物质，以便可以在显微镜下观察病毒，并利用机器，对其核酸进行测序。现在，研究人员已经做了足够的工作，可以通过病毒来判断正在检查的是身体的哪个部位。
我和加州大学圣地亚哥分校的同事 Melissa Ly 也已经证明，通过比较不同人群的病毒群，我们可以确定他们之间是否有人生活在一起。虽然不同的人可能有不同的病毒，但居住在一起的人似乎共享了病毒组中大约 25%的病毒。
病毒可以从一个家庭成员传染给另一个家庭成员，不仅通过咳嗽等典型的传播手段，而且还可以通过接触和共用水池、厕所、桌子和食物等方式。尽管我们只对少数人进行了研究，但数据显示，关系亲密的室友与关系不亲密的室友间共有的病毒比例相似。亲密接触似乎对结果没有什么影响，只要住在同一个空间就足够了。
不过，有一个问题很棘手。同样在加州大学圣地亚哥分校工作的 Shira Abeles 发现，男性和女性的口腔病毒存在很大差异，荷尔蒙可能是造成这种情况的原因，但还没有人证明这一点。
此外，我们还知道，不同地区的人之间所携带的病毒存在很大的不同。例如，与非西方国家的个体相比，西方国家个体的病毒多样性较小。这些差异可能既与饮食有关，也与环境有关。
四处定殖还是依附寄生？
我们体内的许多病毒都会感染细菌，但只有一小部分病毒会直接感染组织中的细胞。这些病毒可能是少量的，因为我们的免疫系统会抑制它们。
当时在斯坦福大学工作的 Iwijn De Vlaminck 发现，当一个人的免疫系统受到强烈刺激时，某些病毒就会急剧增加。例如当某人接受了器官移植，必须服用免疫抑制药物，以抑制器官排斥反应时，这些人体内的致病病毒和非致病病毒就会增加。这一观察结果表明，在正常情况下，我们的免疫系统会控制病毒，但当免疫受到抑制时，病毒就很容易繁殖。
我们可能会在新冠肺炎上看到这种情况的出现。感染了 SARS-CoV-2 病毒的人，特别是那些病情严重的人，可能会发展为混合感染。最常见的是继发性细菌性肺炎或菌血症（血液中细菌的增多），这些疾病与金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌等微生物有关。
虽然不太常见，但我们也看到了流感病毒、呼吸道合胞病毒和腺病毒等病毒混合感染。潜伏在病毒组中的病毒也可能重新被激活，如爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）和巨细胞病毒。当免疫系统受到新冠肺炎病毒侵扰时，患者可能更容易受到其他病毒性疾病的侵袭。
许多噬菌体尽管是猎人，但如果可以与猎物长期和谐相处，那么可能永远不会爆发战争。
当一些噬菌体感染细菌时，它们会将自己的基因组整合到细菌的基因组中。虽然某些病毒会立即繁殖，杀死它们的宿主细菌，但很多噬菌体只是停留在它们的宿主体内，就像在安静的冬眠一样。
这可能是一种生存策略：当宿主细菌分裂繁殖时，它们在复制自身基因组的同时，它也会复制噬菌体基因组。在这一模型中，宿主的生存决定了噬菌体的生存，因此噬菌体需要维持宿主的存活来延续自己的生存。
很容易明白为什么这样的策略有利于噬菌体，但我们仍不清楚它对细菌的益处。不管是什么原因，似乎体内的许多细菌已经习惯了与噬菌体生活在一起。
当机会出现时，冬眠的噬菌体可能会苏醒，并产生许多后代，然后杀死宿主细胞。有时，现存的噬菌体会携带细菌基因。这种有效载荷有时会使噬菌体感染的下一个细菌受益。
例如，我在唾液中发现了某些噬菌体携带了帮助细菌躲避免疫系统的基因。有些噬菌体甚至携带有帮助细菌抵抗抗生素的基因。噬菌体不需要这样的基因，因为噬菌体不会被抗生素杀死，所以当它们向细菌提供基因时，它们会促进宿主的生存，而这也帮助了噬菌体自身的生存。我们经常能够看到这种转移。
噬菌体可以进一步保护宿主。铜绿假单胞菌以引发肺炎而闻名，但它还可以引发多种疾病。我们在患有囊性纤维化等肺部疾病的人身上发现，即使服用专门杀死这种细菌的抗生素，也几乎不可能从肺部清除这种细菌。
一些铜绿假单胞菌已经将所谓的丝状噬菌体整合到它们的基因组中。2019 年，由斯坦福大学的研究人员 Elizabeth Burgener 和 Paul Bollyky 等组成的研究小组，发现丝状噬菌体可以形成一层具有保护作用的碳水化合物和蛋白质，帮助细菌躲避抗生素。这使得细菌能够在适当的地方藏身，直到抗生素消失，然后再次引起感染。
病毒能够帮助我们
要搞清楚我们是否能够利用体内的病毒来改善我们的健康并不是一个很困难的问题。我们已经发现了一些案例。当噬菌体在体内四处移动寻找细菌时，其中一些会与粘膜表面的细胞结合，例如位于鼻子、喉咙、胃和肠道的细胞。噬菌体不能在那里复制，但它们可以潜伏在那里等待易受攻击的宿主到来。
理论上，这个过程可以保护我们免受某些疾病的伤害。比如说你吃了被沙门氏菌污染的食物。如果细菌沿着胃黏膜移动，那里的噬菌体可能会感染沙门氏菌，并在致病之前杀死它们。通过这种方式，噬菌体起到了免疫系统的作用，保护我们免受疾病的侵袭。
目前还没有完全证明这一点，但芬兰的一个研究小组在 2019 年发现，与猪和虹鳟鱼的粘液结合的噬菌体在它们体内停留了七天，并保护了这些动物免受细菌感染。
有一类备受关注的噬菌体是 crAssphage，该噬菌体由荷兰拉德堡德研究所的 Bas Dutilh 于 2014 年发现。从那以后的研究表明，似乎除了传统的狩猎采集人群，它存在于世界各地的大多数人身上。
完全相同的病毒传播得如此之远和广泛是不寻常的，但是目前还没有人将其与任何疾病联系起来。科学家们认为它控制了一种叫做拟杆菌的常见肠道细菌。如果是这样，我们也许能够利用它来改善胃肠道状况。它在人类粪便中如此普遍，以至于研究人员现在需要在饮用水中检测它，来确定水是否被污水污染了。
医生们对噬菌体特别感兴趣，因为噬菌体可能会组织耐药性细菌数量的急剧上升。新抗生素的开发未能跟上步伐。世界卫生组织估计，到 2050 年这些耐药性细菌每年将导致至少 1000 万人死亡，因此替代疗法至关重要。
噬菌体是在 100 多年前被发现的，医生们试图用它们来治疗导致疾病的细菌，尽管没有取得很大成功。在 20 世纪 40 年代，在世界上大多数地方，噬菌体都已经被抗生素所取代，因为这些药物更有效，且使用起来更容易。
现在一些医学研究人员，例如使用噬菌体酶来对抗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染的洛克菲勒大学的研究人员，正在对噬菌体进行新的研究。
多年来，大多数医生都不敢使用噬菌体，因为他们不知道人类免疫系统是否会发生过度反应，从而导致严重的炎症。用于治疗的噬菌体是在细菌中生长的，如果在施用噬菌体之前，其中的细菌没有完全被去除，那么细菌会引发过度的免疫反应。如今，我们有了更为复杂的噬菌体纯化方法，基本消除了对不良反应的担忧。
真正限制使用噬菌体治疗传染病的是，很难找到有效的病毒。多年来，研究人员一直在自然环境中寻找可能对引起人类疾病的细菌具有抑制性的噬菌体。我们知道病毒大量存在于粪便、唾液和痰中，现在，研究人员已经意识到，最丰富的噬菌体来源之一可能是当地的污水处理厂。
一些噬菌体已经被用于实验治疗。2016 年，在美国圣地亚哥的 Robert Schooley 监督下，医生们利用污水中的噬菌体以及环境来源的噬菌体成功治疗了该校教授 Tom Patterson，他因鲍曼不动杆菌（一种臭名昭著的耐药细菌）的感染而发生多器官衰竭。
病毒能改善我们的健康
随着我们对人体中病毒作用更多的了解，我们可能会发现更多的治疗可能性。
圣路易斯华盛顿大学的 Alejandro Reyes 已经证明，老鼠体内的噬菌体可以塑造啮齿动物的细菌群落，尽管我们不确定首先发生变化的是病毒，还是细菌。如果病毒群落首先发生变化，它们就可以塑造出服务于它们的细菌群落。如果细菌群落首先发生变化，病毒群落很可能只是在适应，这样它们才可以渗透到细菌中。
研究人员已经证明，在牙周病和炎症性肠道疾病中，病毒组会发生显著变化。
虽然我们要花很长时间才能破解人类病毒，但重要的是思考我们在短短十年内走了多远。十年前，许多科学家认为体内微生物是被动的，且主要存在于肠道内。现在我们知道，虽然微生物组的某些部分确实是稳定的，但有些部分是活跃的和变化的。看起来最有活力的玩家是病毒。
2018 年，对死于阿尔茨海默病的人捐赠的脑组织进行的一项研究显示，患者脑组织中疱疹病毒的含量很高。然后，在 2020 年 5 月，塔夫茨大学和麻省理工学院的研究人员，用纯的疱疹病毒 1 型感染了类脑组织，结果组织中充满了淀粉样斑块状结构，类似于阿尔茨海默氏症患者大脑的淀粉样斑块。这真是令人大吃一惊，我们发现了古老病毒前所未有的作用。
当我们更深入地观察时，我们可能会发现影响人类健康的新病毒类别，以及利用病毒操纵我们的微生物组，并保护我们免受疾病侵袭的新方法。如果我们人类能够找出如何管理坏病毒并利用好病毒的办法，我们就能帮助自己成为更强的超级有机体。
原文链接：
https://www.scientificamerican.com/article/viruses-can-help-us-as-well-as-harm-us/
作者｜David Pride
编译｜Alex Zhang
审校｜617
编辑｜咲