西班牙EGF疫苗亮相，它能延迟耐药？！| 2021WCLC
世界上首款进入临床的治疗性肺癌疫苗是古巴开发的CIMAvax-EGF，这是抗EGF的疫苗，但进入临床以来疗效平平，没有什么过人之处。然而EGF疫苗依然有人在开发，WCLC 2021报道了西班牙开发的EGF疫苗联合阿法替尼治疗EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）的Ib期临床研究，研究结果显示EGF疫苗联合阿法替尼的中位无进展生存期达17.4个月。
临床前研究表明疫苗接种产生的抗 EGF 抗体显着增加了 TKI 在 EGFR突变细胞系中的抗肿瘤活性，阻断了 EGFR、Erk1/2、Akt 和 STAT3 的激活并延迟了耐药性的出现。基于这些发现，启动了 EPICAL 研究，这是一项1b 期、单臂研究，旨在评估一线抗 EGF 疫苗接种联合阿法替尼的安全性和有效性。
该试验纳入在中心实验室确认的具有敏感 EGFR 突变的晚期 NSCLC 患者。入组患者接受40 毫克/天的阿法替尼治疗，同时每 14 天接受一次肌肉内抗 EGF 疫苗接种，总计5次接种，然后每三个月接受一次疫苗接种，直至疾病进展。西班牙的四个医疗中心参与了研究，目标招募 30 例患者。然而，新冠疫情的爆发迫使该研究于 2020 年 3 月提前终止，仅入组了23 例患者。
入组的23 例患者中，9 例 (39.1%) 有外显子19 del突变、10例 (43.5%) 外显子21 L858R突变、2例（8.7%）外显子21 L861Q突变和 2 例 (8.7%) 外显子18 G719X突变。 联合治疗耐受性良好，没有报道与抗 EGF 疫苗接种相关的严重不良事件（ SAES），但注意，治疗期间3例（13.1%）患者出现致死的5级SAES。
图一 研究设计，患者基线特征，安全性汇总
客观缓解率和疾病控制率分别为 78.3% (95%CI=53.6-92.5) 和 95.7% (95%CI=78.1-99.9)。在数据截止时，中位随访时间为 11.4 个月（95%CI=8.1-15.2），中位无进展生存期（PFS）为 17.4 个月（95%CI=13.22-NA），中位生存期未达到（95 % CI=15.21-NA）。外显子 19 缺失和外显子 21 点突变患者的中位 PFS 分别为 13.9 个月（95%CI=8.7-NR）和 17.4 个月（95%CI=13.2-NR）。
图二 治疗后肿瘤变化瀑布图和生存期曲线
治疗开始三个月后，在所有患者中检测到高滴度的抗 EGF 抗体，并且发现血清 EGF 和 TGFα 水平与基线水平相比显着降低。最后，疫苗接种后患者的血清抑制了体外生长的 EGFR突变细胞中的 EGFR、AKT 和 ERK1/2 磷酸化。
图三 治疗前后血清EGF和TGFα 水平以及治疗期间血清抗EGF抗体和EGF水平
图四 接种疫苗后患者血清抑制体外EGFR突变细胞中的 EGFR、AKT 和 ERK1/2 磷酸化
这项I期研究阿法替尼联合EGF疫苗的中位PFS达17.4个月，尤其是在21外显子患者中中位PFS也达17.4个月，这比阿法替尼单药历史数据要好，但这是个小样本的单臂研究，缺乏对照组，因此疫苗能否延缓阿法替尼耐药依然无法确定，需要更多研究。这项研究更需要关注的是安全性，有3例患者因不良事件死亡，虽然报告死因与抗EGF疫苗无关，但仍需要持续监测安全性。