原发性脑干出血：预后因素和手术治疗的回顾
华中科技大学同济医院神经外科总结了原发脑干出血的预后因素和手术治疗，结果发表在2021年9月的Front Neurol上。
PMID: 34566872
DOI: 10.3389/fneur.2021.727962
概述
原发性脑干出血（PBSH）有别于脑干海绵状血管瘤或动静脉畸形出血，是自发性的脑干出血，多继发于慢性高血压。PBSH是高血压脑出血的最致命亚型，预后极差。临床表现为突发起病，快速进展，死亡率和致残率高。多项有研究探索了PBSH临床表现、影像特征以及神经生理特点与预后的关系。发现预后因素有助于制定有专用的评分系统，急诊快速而准确的预后评价对于选择合理的治疗至关重要。新的桥脑出血（PPH）评分是最新的评价系统。它有助于将医疗资源分配到评分最高的患者，但它对于手术指征的判定仍然需要进一步探索。
目前大多数PBSH仍然以保守治疗为主。手术治疗的有效性仍然存疑。但随着安全抵达脑干的手术入路的知识不断累积，新的手术技术和设备的出现，手术治疗仍然有望成为治疗脑干出血的重要手段。本综述主要对预后因素和评分系统进行回顾，探讨目前的现状以及未来的展望。
流行病学
自发性脑出血可分为幕上和幕下。幕下出血常见于小脑和脑干。PBSH最常见于桥脑，占自发性脑出血的6-10%，年发生率为2-4/10万人，死亡率30-90%。40-60岁人群为PBSH高发，较幕上脑出血发病更为年轻。男性发病率高于女性。最常见的危险因素为高血压，其他相关因素包括抗凝药物、淀粉样血管变性等。
预后因素
表1总结了进行多因素预后分析的相关研究文献。
表1. 采用多因素分析识别PBSH独立预后因素的研究
人口因素
年龄、性别是脑出血的重要预后因素。有研究发现年龄与PBBSH30天死亡率有关。而性别与PBSH预后的关系并不明确。
临床表现
昏迷是PBSH的典型症状。文献中描述为“入院昏迷”或GCS 4-9分。这是PBSH预后不良的重要因素。
中枢性高热是PBSH后的并发症，表现为核心体温≥39℃，常规解热治疗无效。Matsukawa等发现中枢性高热是PPH死亡的危险因素。虽然中枢性高热是有害性表现，但积极降温是否有助于改善预后仍然不明确。
PBSH患者气道管理至关重要，早期气管切开（入院后≤7天）与30天预后较好以及缩短住院时间有关。
其他因素如心动过速，瞳孔光反应消失，机械通气、瞳孔异常、收缩压＜100mmHg、运动功能保留以及糖尿病病史等因素均对与PBSH后死亡和功能预后有重要影响。
实验室检查
一项纳入225例PBSH患者的回顾性分析发现，血小板/淋巴细胞比例升高、中性/淋巴细胞比例升高以及入院血糖水平与90天功能预后不良显著相关。这些因素相结合的预后价值更高。
影像学评估
MRI影像缺乏与PBSH预后相关的表现。少数研究报道了DTI以及DTT改变与神经功能预后相关。CT在急性期的使用便利，并具有预后相关的特征因素，故价值更高。
1）血肿面积：PBSH是稳定可靠的预后因素，预后不良的体积和横截面直径阈值分别为4-5ml以及20-31.5mm。由于脑干出血量较小，因此准确计算至关重要。计算机体层分析和三位重建是金标准。1/2ABC多田公式应用最广，但可能存在较大偏差。有研究提倡2/3SH（最大横断面长度×高度）的计算方法，准确性可能高于多田公式。
2）血肿分类、位置、范围以及脑积水：目前无统一的PBSH分类方法。一般大致可以分为延髓、桥脑和中脑出血。桥脑出血最常见。延髓出血可导致呼吸异常，导致快速死亡。根据CT上血肿的位置和范围，可衍生出多种不同的分类方法。大多数研究表明，单侧性出血预后较好，而弥漫性以及前部出血预后最差，介于其中的患者预后判定较为困难。出血破入脑室在自发性脑出血中具有预后价值，但不是PBSH的预后因素。这可能与PBSH破入脑室的患者经常接受脑室外引流治疗所致。而出血从中脑延伸到桥脑是预后的不良因素。PBSH后脑积水的发生率可达30%，但仅少数研究发现其与预后相关。
3）血肿增大：自发性脑出血中血肿形态、增大与预后关系密切，但在脑桥出血中尚未明确两者的关系。脑出血中各种形态学征像，如点征、岛征、黑洞征、混合征等由于研究限制，与PBSH血肿增大的关系目前也不明确。
电生理评估
PBSH电生理评估应用较少，有研究发现定量脑电图参数能预测90天死亡率，而TCD参数则缺乏预后价值。其他研究显示，脑干听觉诱发电位（BAEPs）异常与预后不良相关。体感诱发电位（SEPs）和运动诱发电位（MEPs）结合是功能预后的良好预测因子。
评分系统
Meguro等分析了101例患者，首次提出桥脑出血（PPH）评分系统，预测30天死亡率，但缺乏外部验证。（见表2）Huang等分析了269例患者，建立了新的体系，评价30天死亡率和90天神经功能预后。（见表2.）
表2. 桥脑出血评分系统
手术治疗
指南：中国学者在2020年制定了首个脑干出血治疗指南。美国AHA/ASA以及ESO等影响力较大的指南则不推荐对PBSH进行外科手术。然而单纯保守治疗无法改善患者预后，随着新的手术技术和影像技术的发展，外科手术很有可能成为能够改善患者预后的干预方式。
潜在的外科手术干预指征
Tao等研究显示血肿小（5-10ml），GCS 高（6-8），年龄<65岁，偏侧被盖部出血，无桥脑外扩张者或许能从手术获益。这一建议的目标患者为新PPH评分为2分的患者。
Shrestha等建议手术指征为血肿量>5ml；GCS<8且进行性恶化，生命体征不稳定，尤其是需要机械通气者，血肿位置距离脑干表面1cm以内，出血24小时以内者，可考虑手术。合适的目标患者的新PPH评分为2-3。
有研究显示，新PPH评分4则为手术禁忌。因此，PBSH患者进行新PPH评分为2-3分的患者，可能从手术获益。
手术的解剖因素
手术入路需要通过血肿量和血肿位置决定。目前单纯的两点法（血肿中心和距脑干表面最近点的连线）已经逐步淘汰。解剖学进展提供了多种脑干的安全进入区域（见表3）。内镜下经斜坡入路提供了脑干腹侧血肿清除的有力方法。
表3. 脑干常用的手术入路及安全进入区域
手术选择
开颅清血肿止血最为彻底，立体定向穿刺适合对开颅手术有顾虑或者年老体弱难以耐受手术的患者。内镜手术可以抵达腹侧脑干。脑室外引流建议在急诊治疗时采用。手术利弊汇总见表4。
表4. 不同手术入路的利弊比较
开颅血肿清除术
Lan等治疗了286例严重PBSH患者（GCS≤8），其中46例实行了开颅显微镜下血肿清除术。与保守治疗相比，手术组死亡率低，预后良好率高，但植物生存、中重度残疾率也高。Ichimura等报道了5例PBSH患者手术，术后均恢复意识和运动功能。提示新的手术技术和解剖知识有助于使手术创伤更小，效果更好。
立体定向血肿穿刺引流
Takahama等最早开展此类手术。具有创伤小，速度快的优势。结合rtPA溶解血块，该术式能精准且快速的清除血肿。Shitamichi等报道了45例立体定向穿刺手术，患者均获得改善。Hara等报道的37例患者中，18例手术治疗者，13例（72%）获得显著改善。而19例保守治疗者，仅8例（42%）改善。3D打印穿刺导板、Rosa机器人辅助等技术也有助于提高穿刺精度，改善手术效果。
内镜下血肿清除术
Takimoto等最早采用内镜技术清除桥脑血肿。内镜经鼻斜坡入路（EETA）能提供腹侧脑干的清晰视野。Liu等报道了采用EETA入路清除腹侧PBSH的一例患者，术后立即恢复自主呼吸，且GCS评分在术后1月从3分提升至11分。这是目前唯一的EETA用于PBSH的病例报道。
脑室外引流（EVD）
39.5%的PBSH破入脑室系统，导致颅内压升高以及脑积水。EVD有助于引流脑脊液和脑室内血肿。是PBSH急救的主要手段
临床注册研究
由于PBSH发病率低，难以在短时间内收集大宗病例，且风险高、并发症多，治疗费用昂贵，疗效不肯定，大多数PBSH仍然接受保守治疗。因此目前还没有高级别的证据支持外科手术治疗PBSH。由国内研究者发起的外科手术治疗重型原发性脑干出血的安全性和有效性研究（STIPE）已经注册并启动。这是一个多中心、前瞻性、随机对照、开放标签的临床研究。纳入重症PPH（GCS<8，血肿量≥5ml，新PPH评分2-4分）的患者。干预组接受手术治疗，而对照组采用保守治疗。主要终点是30天死亡率和颅内感染率。共计拟纳入345例患者，研究已经于2021年1月1日启动，计划2025年5月结束。
结论
PBSH发病率低而死亡率高。新PPH评分是最新的评分体系，2-3分的患者可能从手术获益。STIPE研究有望填补这一领域临床研究的空白。PBSH病理生理机制的改变的不断认识，是提出新的疗法，改善患者预后的关键。
杜倬婴
博士，上海市神经外科急救中心、复旦大学华山医院神经外科颅脑创伤与神经重症团队主治医师。
关注神经重症最新进展
每日一更