EPHA5基因突变可预测肺腺癌（LUAD）免疫治疗后的生存期

臻和科技携手复旦大学附属华山医院-陈志明主任发表研究于“Aging(Albany NY)”（IF：4.831）；本研究采用臻和百适博产品进行检测。

本期导读

大量研究表明，免疫治疗改善了非小细胞肺癌（NSCLC）患者的预后，也改革了NSCLC的治疗策略。研究发现，Eph受体在多种固有免疫细胞表面表达，Eph受体与Eph配体相互作用可介导免疫细胞的激活、迁移、粘附和增殖。而关于Eph受体与肿瘤免疫微环境之间的关系报道有限，不足以窥探其中的奥秘。接下来就请跟着本研究一起探索肿瘤微环境中Eph受体与肿瘤免疫的相关性。

关键结论

  1. EPHA5是Eph受体家族中最常见的突变基因。在LUAD中EPHA5基因突变占比13%，其他基因突变占比均低于10%。

  2. EPHA5-Mut与免疫增强相关。EPHA5-Mut组患者的CD8 T细胞和M1型巨噬细胞显著富集，免疫抑制细胞（如Treg等）富集减少，IFN-γ信号和趋化因子信号增强，EPHA5-Mut组比EPHA5-WT组含有更高比例的PD-L1 /CD8 样本。

  3. EPHA5-Mut组TMB和TNB升高。与EPHA5-WT相比，EPHA5-Mut组TMB高，在TCGA，MSK免疫治疗队列，以及中国LUAD队列均有相同现象；TNB在EPHA5-Mut患者中更为常见。

  4. 免疫治疗后，EPHA5-Mut的LUAD患者预后更好。经免疫治疗的LUAD EPHA5-Mut患者的OS比EPHA5-WT患者的OS好，未经免疫治疗的LUAD EPHA5-Mut和EPHA5-WT患者的OS未发现显著差异。

研究方法

本研究采用生物信息学方法，对癌症基因组图谱(TCGA)数据库中LUAD队列数据和中国143例LUAD队列数据进行了综合分析。中国队列样本采用臻和百适博产品进行检测。

研究结果

01

EPHA5-Mut组中免疫治疗相关因子显著富集

42.2%（239/566）的LUAD患者有Eph基因突变，EPHA5基因是其中最常见的突变基因(占比13%)（图1A）。在EPHA5基因突变样本中CD8 T细胞和M1型巨噬细胞显著富集，免疫抑制细胞（如Treg等）富集减少（图1B）。

*图1 EPHA5突变和免疫浸润的关系

EPHA5-Mut与IFN-γ信号和趋化因子信号的增加显著相关，提示EPHA5-Mut与免疫治疗应答有关（图2A）。EPHA5-Mut组比EPHA5-WT组包含更高比例的PD-L1 /CD8 样本(图2B)，这表明EPHA5-Mut人群比EPHA5-WT人群更有可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益。

*图2 EPHA5-Mut与免疫增强的关系

02

EPHA5-Mut组中TMB和TNB高

在TCGA的LUAD队列中，EPHA5-Mut患者的TMB显著高于EPHA5-WT患者(图3A)，MSKCC免疫治疗队列中EPHA5-Mut的LUAD患者的TMB也显著高于EPHA5-WT的LUAD患者 (图3B)。免疫原性TNB在EPHA5-Mut患者中更为常见(图3C)。这种差异可能解释了为什么EPHA5-Mut患者肿瘤微环境中TILs的浸润比EPHA5-WT肿瘤微环境中TILs更丰富，因为这些突变的新抗原可以被TILs识别并诱导肿瘤特异性免疫反应。

*图3 EPHA5-Mut与LUAD中TMB和TNB的关系

通过突变谱分析发现，中国队列（143例）中EPHA5突变频率为6.3%略低于TCGA队列（13%）和MSKCC免疫治疗队列（8.8%）（图4A） 。

*图4 中国143例LUAD患者突变谱

尽管中国队列中EPHA5突变频率较低，但与EPHA5-WT患者相比，EPHA5-Mut患者的TMB显著升高(图4B)。如图4C-4E可以发现HR或MMR通路基因突变与EPHA5同时发生。表明EPHA5-Mut伴随着DNA修复通路的损伤，容易导致肿瘤突变积累。

*图4 中国队列中EPHA5与TMB和DNA修复通路的关系

03

免疫治疗后EPHA5-Mut的LUAD患者预后更好

MSKCC免疫治疗队列LUAD EPHA5-Mut患者的总生存期(OS)明显优于EPHA5-WT患者(图5A)；在MSKCC免疫治疗队列泛癌中，EPHA5-Mut患者的OS也显著优于EPHA5-WT患者(图5B)。而未经免疫治疗的TCGA LUAD队列和MSKCC泛癌队列中，EPHA5-Mut和EPHA5-WT患者的OS未发现显著差异(图5C，5D)，提示EPHA5-Mut对接受免疫治疗的LUAD患者OS具有预测价值。

*图5 LUAD免疫治疗后EPHA5与OS的关系

此外，在MSKCC免疫治疗队列的LUAD患者中，TMB-H比TMB-L的患者有更好的OS(图5E)。然而，TMB-H/EPHA5 WT亚组患者与TMB-L组患者的OS未发现显著差异(图5F) ，TMB-H/EPHA5-Mut组患者的OS显著长于其他亚组患者。提示在选择免疫治疗优势人群时，EPHA5-Mut和TMB-H结合使用比单独使用更精确。

*图5 LUAD免疫治疗后EPHA5、TMB与OS的关系

结语

本研究发现，EPHA5-Mut LUAD患者接受免疫治疗后的生存期比EPHA5-WT的患者更长，提示EPHA5突变状态有助于筛选潜在的能从免疫治疗中获益的患者。此外，虽然TMB-H患者接受免疫治疗后预后优于TMB-L患者，但EPHA5-WT/TMB-H亚组患者的OS与TMB-L患者相当。基于本研究结果，可以有效防止这些患者接受免疫治疗后达不到预期疗效，避免发生免疫相关不良反应从而导致疾病的恶化，也为寻找预测肺腺癌免疫治疗生物标志物提供了新视角。
研究原标题：
EPHA5 mutations predict survival after immunotherapy in lung adenocarcinoma. DOI: 10.18632/aging.202169.

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