如何延长靶向治疗耐药时间？

肺癌是全球范围内引起癌症死亡的最主要原因。在过去的20年中，肺癌的治疗取得了重大的进展，变革从化疗到靶向治疗和免疫治疗。毫无疑问，靶向治疗的出现和发展对于非小细胞肺癌的治疗具有重大的意义。

但也不可否认，靶向治疗的耐药问题仍然是治疗的很大障碍，第一代靶向治疗药物的平均耐药时间只有10个月左右。对于靶向治疗的研究还在继续，接下来就为您盘点一下，如何才能够延缓靶向治疗的耐药。

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靶向治疗联合化疗

吉非替尼联合铂类化疗可提高EGFR突变非小细胞肺癌的总生存期。这是NEJ009三期临床试验结果，344名既往未接受过治疗的晚期或复发的EGFR突变非小细胞肺癌患者随机接受吉非替尼单独治疗或吉非替尼联合卡铂及培美曲塞治疗。与吉非替尼单独治疗相比，靶向治疗联合化疗的患者疾病无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著延长（PFS：20.9个月vs11.2个月，P <0.001；OS：52.2个月vs38.8个月，P = 0.013）。此外，联合治疗组和单药治疗组的总有效率分别为84.0％和67.4％。

这些数据提示，吉非替尼联合卡铂和培美曲塞，可能是一线治疗晚期EGFR突变非小细胞肺癌的有效选择。

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靶向治疗联合治疗

贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR阳性的晚期非鳞状非小细胞肺癌，可显著延长疾病无进展时间。临床试验结果显示，中位疾病无进展生存期达16.9个月，中位总生存期接近5年。

此外，除去厄洛替尼，奥希替尼作为三代EGFR TKI药物也已经在国内获批上市，贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性Ⅰ期研究结果显示，76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解，毒副作用较少。

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靶向治疗联合免疫治疗

劳拉替尼联合Avelumab对ALK突变的非小细胞肺癌患者显示出抗肿瘤活性，并且副作用可耐受。

在开展的众多靶向治疗联合免疫治疗的临床试验中，都因为大量的不可耐受的副作用而停止。而Avelumab联合劳拉替尼的临床试验结果，将会带给患者一些希望。

JAVELIN Lung 101是一项开放、多中心的剂量研究试验（IB/II期），用于评估劳拉替尼或克唑替尼联合Avelumab，对于晚期非小细胞肺癌患者的安全性，耐受性以及抗肿瘤活性。

试验结果显示，劳拉替尼联合Avelumab对于ALK突变的非小细胞肺癌患者，并未出现剂量限制性毒性事件，并且客观有效率为46.4%。

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最新靶向药物问世

达克替尼

达克替尼是一种不可逆的泛人表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂。ARCHER1050三期临床试验显示，相比于吉非替尼，二代EGFR靶向药物达克替尼能够明显改善EGFR突变的非小细胞肺癌患者的疾病无进展生存期（14.7个月vs9.2个月，P<0.0001）和总生存期（34.1个月vs26.8个月，P=0.0438）。

这些数据提示，与标准治疗吉非替尼相比，达克替尼有望成为EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗选择之一。

奥希替尼

近日,奥希替尼被美国食品和药品管理局（FDA）批准成为EGFR突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。

FLAURA 是一项随机、双盲、国际多中心的 III 期临床试验，共纳入了 556 名既往未接受任何治疗的局部晚期或转移性 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者。与目前标准一线治疗（厄洛替尼或吉非替尼）相比，奥希替尼降低了54％的疾病进展风险（中位无进展生存期：18.9个月vs 10.2个月）。

此外，除去联合用药及最新靶向治疗药物问世带来的耐药时间的延长外，患者在使用靶向治疗药物时还应该注意按时按量的服用，并对可耐受的副作用进行适当的干预，不到万不得已，不要因为副作用而停止用药。

[1] Furlow, B., Avelumab Plus Lorlatinib Active in ALK+ NSCLC.,http://www.cancernetwork.com/asco-lung-cancer/avelumab-plus-lorlatinib-active-alk-nsclc.

[2] Nam, J., Gefitinib Plus Platinum-Doublet Chemotherapy May Improve Overall Survival in EGFR-Positive NSCLC.,https://www.cancertherapyadvisor.com/asco-2018/lung-cancer-nsclc-gefitinib-platinum-chemo-improves-survival-egfr/article/771618/.