科普:什么是人工诱导性多能干细胞(简称“iPS细胞”)

什么是iPS细胞?

iPS细胞是2006年诞生的新的多功能干细胞,被期待为实现再生医疗发挥重要作用。但是,iPS细胞究竟是怎么产生的呢?iPS细胞的什么是划时代的呢?并且,什么时候,被预测怎样对医疗有用呢?在本节中,对这些疑问进行简单易懂的说明。

iPS细胞是什么样的细胞?

在人的皮肤等体细胞中,导入极少数的因子,通过培养,会变成与各种组织和脏器细胞分化的能力几乎无限增殖的多能性干细胞。这种细胞被称为“人工多功能干细胞”。英语中写作“induced pluripotent stem cell”,所以取头文字称为“iPS细胞”。命名世界上第一个成功制作IPS细胞的京都大学山中伸弥教授。

体细胞变成多功能性干细胞,用专业用语称为“再编程序”。山中教授的研究小组发现的少数因素引起重新编程序的技术,再现性高,而且比较容易,可以说是干细胞研究的突破。

PS细胞被认为是如何活用的?

iPS细胞可以用于再生医疗、查明疾病的原因,开发新药物等。

所谓再生医疗,是以恢复因疾病、受伤等而失去的机能为目的的治疗法。利用IPS细胞的多分化能力制造出各种各样的细胞,例如糖尿病的话,有调整血糖值能力的细胞,如果神经受到像被切断一样的外伤的话,为了连接丢失的网络而移植神经细胞等情况可以考虑。可以期待应用于从iPS细胞分化诱导细胞的细胞移植治疗。

另一方面,从难治性疾病患者的体细胞中制作IPS细胞,将其分化成神经、心肌、肝脏、胰脏等患部的细胞,研究其患部的状态和机能会如何变化,并期待研究查明疾病原因的研究。例如,脑内神经细胞发生变化而引起的疾病,很难从外部进入,而且,从不断变化的细胞中,很难推测出正常状态是怎样的。通过使用iPS细胞,这样的研究有飞跃性地进行的可能性。

另外,如果利用那个细胞的话,可以进行对人体无法进行的药物的有效性和副作用进行评价的检查和毒性测试,预计新药物的开发会有很大的进展。

iPS细胞的发明背景是?

为了再生因A病或受伤而失去的脏器等的研究从数十年前开始被研究。1981年,剑桥大学(英国)的马丁·埃文斯卿等人,成功地从老鼠的胚盘细胞中建立了ES细胞(emryonic stem cell:胚胎性干细胞)。ES细胞是代表性的多功能干细胞之一,可以分化成所有组织的细胞。

17年后,1998年威斯康星州大学(美国)的詹姆斯·汤姆森教授成功地建立了人ES细胞。通过使用人体ES细胞,创造人类所有组织和脏器的细胞,可以进行针对难治性疾病的细胞移植治疗等再生医疗。

但是,ES细胞在不孕治疗中没有被使用,而是使用预定废弃的受精卵,但是由于破坏了生成初期的胚胎而制作出来的,所以很多人对破坏有可能成为孩子的受精卵有抵触情绪,因此对ES细胞研究有着严格限制的国家也不在少数。在这样的情况下,虽说是研究目的,制作ES细胞也不容易。另外,因为制作患者由来的ES细胞在技术上很困难,所以如果移植了他人的ES细胞制作的组织和脏器的细胞,就会产生排斥反应。

虽然全世界都在研究回避这样的问题的多能性干细胞的制作方法,但是山中教授的研究小组在2006年报告了老鼠在2007年从人类皮肤细胞中成功地树立了IPS细胞。

与ES细胞相比,iPS细胞在哪些方面划时代?

AES细胞是在受精后的第6、7天从胚盘细胞中取出细胞,然后再进行培养而制成的。另一方面,iPS细胞可以使用皮肤和血液等容易采集的体细胞制作。另外,与ES细胞不同,iPS细胞可以由患者自身的细胞制作,如果移植分化的组织和脏器的细胞的话,很难产生排斥反应。

对解明疑难杂症和寻找治疗药物有帮助的患者由来的iPS细胞

自2012年京都大学iPS细胞研究所所长山中伸弥教授获得诺贝尔生理学·医学奖以来,iPS细胞备受关注。

两次列举在医疗上是怎么使用的。第一次向该研究所副教授斋藤润先生询问了使用患者由来的iPS细胞的研究。

〔打算创造未来的人〕齐藤润先生

京都大学iPS细胞研究所准教授(临床应用研究部门疾病再现研究领域)

京都大学医院

iPS细胞临床开发部副部长

1997年从京都大学医学部毕业后,经过神户市立中央市民医院小儿科进修医生、国立成育医疗中心手术集中治疗部旧案、静冈县立儿童医院感染免疫过敏科副院长,2004年进入京都大学大学院医学研究科发达儿童科学博士课程。08年取得博士(医学)。09年开始从事IPS细胞研究,12年开始现职。

可以变化成所有细胞,可以无限繁殖的iPS细胞

斋藤先生是小儿科医生,主要研究孩子的血液和免疫的难治之症。至今为止,从各种疑难杂症患者的皮肤和血液细胞中制作了iPS细胞,报告了病情的详细分类,找到了有可能使用的治疗药物。

“孩子的病和大人的病相比患者少,很难弄清病情。从这个意义上来说,能够用患者由来的iPS细胞进行研究是非常值得庆幸的事情”。

iPS细胞是人工多功能干细胞(induced pluripotent stem cell)的简称,是京都大学山中伸弥教授命名的。“多能性”是指可以变成所有细胞的意思。

据说人体有200种以上的细胞。各个细胞在受精后的早期阶段决定了成为哪个细胞的命运。因此我们的身体是有秩序地形成的。

决定这个细胞命运的前后阶段的细胞所拥有的能变化成所有细胞的能力是“多能性”。

人体细胞中,从受精卵和胚盘胞阶段产生的胚胎中分离出来的胚胎干细胞(ES细胞:embryonic stem cell)具有多功能性。

IPS细胞可以说是人工恢复到受精卵稍微分裂的状态(受精胚)的细胞(重新编程=改写细胞命运的程序)。

山中教授等人在2006年发表了从老鼠皮肤细胞制成IPS细胞的论文时,震惊了全世界。那是因为,从现在开始不是变成胎儿的细胞,而是皮肤这个身体的细胞具有多功能性。

另外,制作方法比较容易也令人吃惊。山中教授等人在第二年的07年报告了人类皮肤细胞的IPS细胞的建立,对于再生医疗等疾病的治疗期待一下子高涨了(制作方法参照下面的专栏)。

【专栏】iPS细胞的制作方法

〔十几年后进行改进〕为了提高制作效率和保存性,保证移植时的安全性,不断变化的iPS细胞的制作方法

iPS细胞是通过采集体细胞进行培养,再加上能性诱导因子(4个遗传因子)和作为运输商的物质(贝克特)一起,再培养数周后制作而成。

作为多能性诱导因子的4个遗传因子中的一个,当初是制作癌的癌基因,担心如果将iPS细胞放入体内的话会不会致癌。

另外,也有人指出,作为运输商的贝克特可能会损伤细胞的遗传因子,使其癌化。

而且,由于在培养阶段也会使用来自老鼠的细胞,所以对其他动物的细胞参与人类的治疗也有抵触情绪。

由人的纤维芽细胞建立的IPS细胞的集合体。集合体的宽度为实际尺寸约0.5毫米。(摄影:京都大学山中伸弥教授)

人类iPS细胞建立的最初报告已经过去了10年以上,那个材料从皮肤细胞变成了血液细胞。

另外,将癌基因变更为没有同一种类的致癌作用的遗传因子,更换贝克的种类,不使用其他动物的细胞进行培养等,为了提高安全性,制作方法得到了改善。

并且,关于提高对iPS细胞的分化效率的方法、iPS细胞和分化了的细胞的筛选和评价、恰当的保存方法也在进行研究。

在移植由他人的IPS细胞制成的细胞时,也会采取拒绝反应的对策。

患者获得的细胞制作iPS细胞并研究病态

从IPS细胞建立后的早期时期开始进行的,是使用从患者那里获取的细胞变成IPS细胞的患者由来的IPS细胞(疾病特异性IPS细胞),研究病态。

由于来自患者的iPS细胞是带着病的特征重新编程的,所以将iPS细胞进一步分化成与疾病相关的细胞进行详细调查(参照图)。

例如,从神经难病患者的血液中提取的细胞制成IPS细胞,再进一步分化成神经细胞的话,这个难治之症的神经细胞可以和健康的人的神经细胞相比较。

如果要调查生病的细胞的话,可能会被认为直接从患者身上采集细胞就可以了。但是,根据病的种类和部位的不同,为了采集目标的细胞,会给身心带来很大的负担。

例如,斋藤先生说,“如果采用脑的神经细胞、心肌细胞、软骨细胞等的话,就会伴随着危险和疼痛”。

另外,患者的细胞无法仔细观察病情的发展过程。因此,观察一下一旦变成iPS细胞,也就是说回到初期状态的疾病细胞会经历怎样的过程是有很大意义的。

斋藤先生说,“来自患者的iPS细胞可以说是在培养皿中存在患者的分身,是研究的重要工具。我们将结合动物模型等其他研究方法,进行对未来孩子的疾病治疗和健康成长有帮助的研究”。

在日本,为了让更多的研究人员能够用于研究,来自患者的iPS细胞在理化学研究所生物资源研究中心被保存和管理。截止到20年3月,以疑难杂症为中心,注册了来自231种疾病患者的iPS细胞。

斋藤先生还负责国家的项目管理,以便用于研究和临床使用患者的iPS细胞。

检查难治之症是否可以使用其他疾病的药

从患者由来的iPS细胞分化出来的细胞也用于寻找作为治疗药物候补的药物。

不仅可以预测药物的效果,还可以制作出肝脏、肾脏、心脏等容易产生副作用的脏器细胞来调查副作用的程度。

实际上,京都大学IPS细胞研究所发现,原本在没有骨头的地方有骨头的进行性骨化性纤维异形症(200万人中就有1人的发病率,在日本的患者大约有80人)和家族性阿尔茨海默病,可以分别使用其他疾病的治疗药,现在正在进行临床试验有。

除此之外,还进行了肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)等临床试验。

随着生命科学和医学的发展,一个细胞所具有的性质也逐渐明了。

同时,从患者由来的iPS细胞中分化出来的细胞被三维培育,模仿脏器的形状(Oruganoid),调查病态和治疗药物的研究,加上基因组编辑的iPS细胞的研究也在进行中。

斋藤先生说:“将来个人可能会制作自己的iPS细胞,生病的时候使其分化,进行药效评价,或者用于健康管理。”。

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