默沙东达成KRAS抑制剂合作，K药联用又有新伙伴？
2020年1月6日，默沙东宣布与Taiho Pharmaceutical和大冢制药株式会社（Otsuka Pharmaceutical ）下属子公司Astex Pharmaceuticals达成包括KRAS抑制剂在内的多个靶点的小分子抑制剂合作开发和许可协议，包括预付款、里程碑费用及专利费，交易总金额有望达到25亿美元。
自2019 年6 月份Amgen在ASCO 2019 上公布其KRAS G12C 抑制剂AMG 510的临床数据后，KRAS 这个“不可成药”的靶点引起了大家的极大兴趣，AMG 510的数据也给稍显平淡的ASCO 2019 增添了一些风景。
KRAS G12C突变主要存在于非小细胞肺癌（14%），结直肠癌（4%），胰腺癌（2%），但在东亚非小细胞肺癌人群中由于KRAS 突变本身只有10-15%，所以，KRAS G12C 比例大约只有3-5%。6月份公布的数据显示AMG 510在非小细胞肺癌中显示出初步的临床疗效，但在结直肠癌中并未显示出明显临床疗效。10月份Mirati Therapeutics 公布了其KRAS G12C 抑制剂MRTX849的首批临床试验结果，在非小细胞肺癌也显示出初步的临床疗效。所以非小细胞肺癌作为KRAS G12C突变比例最高的瘤种，而且两个KRAS G12C抑制剂都显示出初步临床疗效，将来必然是KRAS G12C抑制剂 的优先开发方向。
有意思的是，KRAS G12C突变的非小细胞肺癌现在的一线标准疗法是PD1抑制剂单药或PD1抑制剂联合化疗，而且KRAS G12C突变非小细胞肺癌的PD-L1 表达和TMB 都很高，对PD-1 抑制剂反应特别好。最近的ESMO IO congress上K药的KEYNOTE-042 研究探索分析表明：Keytruda单药无论是ORR，PFS 还是OS 在KRAS G12C 亚组中的疗效比没有KRAS突变和KRAS其他突变的亚组疗效更好，甚至在KRAS G12C亚组中的ORR可以接近70%。所以短期来看KRAS G12C抑制剂单药在非小细胞肺癌中很难对K药造成挑战，尤其K药用单药，联合化疗对非小细胞肺癌进行了全方位的覆盖并展示出生存期的获益。
但是2019 年6 月份以来，与KRAS G12C 抑制剂联用的各种合作和交易此起彼伏。7 月份Mirati公司的KRAS G12C 抑制剂MRTX849与诺华公司的SHP2 抑制剂TNO155 达成联用合作；9 月份BI 的KRAS 抑制剂BI-2852 和Lupin 的MEK抑制剂LNP3794 达成联用合作;11 月份Amgen的AMG 510 和Revolution Medicines的SHP2 抑制剂RMC-4630 达成联用合作。这些来势汹汹的联用肯定会冲击到K药在非小细胞肺癌的一线地位。而且AMG 510 的临床前数据表明：AMG 510和PD-1抑制剂联用显示出良好的效果，并且Amgen也在计划开展AMG 510与PD-1抑制剂的联用试验，KRAS抑制剂没多少，PD-1和PD-L1抑制剂可是到处都有，一旦这些联用里面有一个或几个成功了，这是默沙东不愿意看到的。所以这次默沙东达成的这个合作主要目的可能是防患于未然，利用联用维持K药在非小细胞肺癌的一线地位。
话说默沙东一直很警觉，比如之前德国默克和GSK 合作的PD-L1-TGFβ 双功能融合蛋白M7824宣布要在PD-L1高表达的非小细胞肺癌中开展和K药一线头对头比较的注册临床试验后，尽管结果未知，但默沙东于2019年6月份立马花了7亿多美金并购了Tilos Therapeutics，因为后者有一个latency-associated peptide 抗体，可以抑制TGFβ的释放，所以默沙东可能希望K药与这个抗体联用，一定程度上抵消M7824的冲击。
默沙东的K 药在非小细胞肺癌上的几个试验（KEYNOTE-042,024,407,189）步步为营，巧妙配合，终于奠定了在NSCLC 一线的地位，但是也时刻会受到竞争者的挑战，所以他们很有危机意识，时刻警觉，枕戈待旦。
