四代EGFR抑制剂：机遇还是鸡肋？

肺癌是全球恶性肿瘤新发和致死病例最高的癌种，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC），而大部分NSCLC患者的外显子19或21常发生突变（分别占45％和40％），并激活表皮生长因子中的酪氨酸激酶结构域受体（EGFR），导致恶性肿瘤细胞进一步增殖和分化。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发现被认为是肺癌治疗的一个里程碑式事件。与接受标准化疗的患者相比，EGFR-TKI一线治疗致敏性EGFR突变可延长PFS，改善与健康相关的生活质量并减少与治疗相关的严重副作用。EGFR突变在中国患者中的发生比例约为38.4%，而欧洲这一数字为14.1%（Oncotarget, Vol. 7, No. 48:78985）。EGFR-TKI至今已发展到第三代，特别是三代药物奥希替尼，更是创造了EGFR-TKI史上最长mPFS和mOS，分别达到18.9个月和38.6个月，无疑为治疗史上的新高峰。

耐药是一个永恒的话题，奥希替尼也不例外，由此也引出了EGFR第四代药物的开发。四代EGFR药物的定位主要集中在对抗奥希替尼耐药，特别是C797S耐药突变，策略上也是通过开发靶向C797S、T790M/C797S、L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S来实现。如果想要明晰四代EGFR药物是机遇还是鸡肋，我们不妨先思考三个问题：

• C797S突变患者群体是大还是小？

• 如果C797S突变患者群体较小，四代EGFR药物是否会演变甚至退回到三代药物阵营？如此，境遇将会是怎样？

• 对于EGFR突变阳性(L858R or ex19del)患者，目前的治疗现状、经济负担如何？四代EGFR药物能否带来更好的治疗获益和生活质量？

投名状：标的不在，名状何用?

四代EGFR药物的概念是解决奥希替尼耐药，主要是指C797S突变。然而，2019年的一份文献信息显示，奥希替尼的一线或二线用药，耐药谱也在发生改变。通过对参与奥希替尼AURA3试验的患者循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，显示C797S突变概率约为14%，而在一线用药中，这一数字降低至7%（BrJ Cancer. 2019;121:725-737）。

来源：Br J Cancer. 2019;121:725-737

同样的趋势在2019年的ASCO会议中也有报道，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究显示，奥希替尼的初治和后线治疗展现了不同的耐药谱。通过收集71例奥希替尼治疗后的患者肿瘤组织，组织学转化发生在19％的初始病例和14％的所有病例中。当使用奥希替尼作为初始治疗时，早期出现的耐药机制很少包括靶向耐药（1/16例获得性EGFR G724S突变），获得性潜在抗性机制主要包括CCNE1和MYC扩增，以及MTOR和MET H1094Y突变。并且指出，在一线治疗中，组织学转化（包括鳞状细胞转化）是主要的耐药机制，而这些在血浆检测中（ctDNA）并不能准确发现，也消失了C797S的踪迹。

2019ASCO Poster# 9028

当然，这两个研究并不能完全代表真实世界，尤其2019年的会议报告，毕竟纳入的患者人群较少（71例）。但是，作为科学研究或者药物开发，又怎能忽视这个趋势。

无间道：知己知彼，百战不殆

正所谓知己知彼、百战不殆，既然对标了奥希替尼，那么，奥希替尼在真实世界中的表现如何。

1. 市场规模和人群范围

奥希替尼于2017年在中国首次上市，虽然销售额不断攀升，但是出现大幅提升也是在二线用药纳入医保报销范围之后。据医药魔方数据显示，2019年奥希替尼国内销售额突破20亿元，看似奥希替尼已经占据庞大的市场份额，其实不然。根据医药魔方中标数据库显示，奥希替尼的中标价格为510元/粒，姑且认为患者完全耐受，采用口服每日一次的推荐给药方案，个人年费用约为18.6万，折合用药人群约1.2万，在不考虑国内肺癌患者存量前提下，仅相对于2015年新发肺癌患者78万来说，奥希替尼的可及性仍有极大提升的空间。

可以说，对于单纯追求市场的思路，四代EGFR药物并不可取。由于国内奥希替尼的二线用药资格纳入医保，结合销售的增长时间点和趋势，有理由相信，当前国内使用奥希替尼的患者主要为二线治疗。加之，国产三代药物阿美替尼及其他产品的陆续批准和上市，以及奥希替尼的专利期，可以预见，奥希替尼与其他三代EGFR-TKI的主战场一定在一线用药中。而在一线用药中，C797S的发生概率终究是一个大问题？

2. 治疗潜力

奥希替尼的治疗作用毋庸置疑，但是目前进入临床的2个四代EGFR药物，公开的资料貌似并未显示中枢系统活性。而在可检索的临床研究中，已有四代药物将有症状的中枢系统转移患者排除在外。

既然对标着奥希替尼，又怎么能够主动放弃脑转移患者呢，难道这些患者不会发生耐药突变吗？众所众知，癌症的中枢系统转移是导致患者死亡的重要原因，而当前国内患者又主要在二线治疗，未发生脑转移的患者会有多少呢？这对药物的临床患者招募和研究进程是否具有一定的影响？

首先，奥希替尼具有较好的中枢系统疾病控制作用。根据文献（BrJ Cancer. 2019;121:725-737）和ESMO2020会议资料显示，奥希替尼对脑转患者具有较好的疾病控制作用，并且降低复发。在临床Ⅲ期（AURA3）研究中，二线使用奥希替尼的中位CNS PFS为11.7个月，而化疗仅为5.6个月(HR: 0.32; 95% CI: 0.15-0.69; P=0.004)。在2020年召开的ESMO会议上，ADAURA研究再次彰显奥希替尼对CNS患者的控制作用。奥希替尼相比安慰剂的疾病复发或死亡率更低（11%vs 46%），CNS病灶复发中位时间分别为未达到和48.2个月，奥希替尼组的CNS复发率显著更低（1% vs 10%），HR为0.18（95%，0.10-0.33，P＜0.0001）。

来源：ESMO2020

3. L858R or ex19del

目前公开的四代EGFR药物，除了单靶点C797S和双靶向T790M/C797S外，还有一类L858R/T790M/C797S或/和ex19del/T790M/C797S。这也是奥希替尼优势领域，一旦奥希替尼C797S耐药突变谱发生偏移，四代EGFR药物又将直面以奥希替尼为代表的三代TKI竞争。彼时，恐怕奥希替尼的专利期已经结束，奥希替尼的仿制药将登上舞台。

说到这里，不妨先看一款四代EGFR药物BLU-945。同样在2020年的ESMO会议上，BLU-945披露了临床前研究数据，虽然也在对标奥希替尼，不过却为我们提供了奥希替尼的细胞活性。

来源：ESMO2020

可以看出，奥希替尼对L858R或L858R/T790M以及ex19del或ex19del/T790M具有将强的抑制作用；当然，一旦携带C797S，奥希替尼的活性大大降低。奥希替尼的体外数据是否转化为体内的有效性呢？在ESMO2020的中国患者FLAURA研究的结果分析中给出了答案。

这项研究为国际多临床研究的中国亚组分析，实验的设计之初就已经将L858R或ex19del作为患者入组的标准之一，最终奥希替尼组共招募71例中国患者。

来源：ESMO2020

最终的研究分析显示，FLAURA中国亚组与国际研究相符，奥希替尼也体现了良好的疾病控制和长期的总生存获益，OS达到33.1个月。

来源：ESMO2020

由于奥希替尼仍处在专利期，即便已经面对来自国产三代TKI的竞争，当前的价格对于多数患者仍不可及。即将再次来临的医保谈判，奥希替尼能否成功，我们拭目以待。但是，对于患者，时间总是不能够等待的，尤其对于占比约一半的农村患者（以2015年中国恶性肿瘤流行情况分析中发病率计）更是如此。近期，勃林格殷格翰公布GioTag研究的最终分析结果或许值得参考。

GioTag是一项真实世界、回顾性、观察性研究，旨在评估EGFR M+ (Del19、L858R)晚期非小细胞肺癌患者一线阿法替尼治疗，且在失败后出现T790M突变，二线序贯奥希替尼治疗的疗效。在纳入分析的203例患者中，阿法替尼序贯奥希替尼治疗的患者中位总生存期（OS）为37.6个月（90% CI：35.5-41.3），中位治疗失败时间（TTF）为27.7个月（90%CI:26.7-29.9）。亚裔患者和Del19患者的中位总生存期分别为44.8个月和41.6个月，合并Del19的亚裔患者，中位总生存期也达到了45.7个月。

来源：勃林格殷格翰中国官网

阿法替尼已经有两家仿制药上市，原研药品也已经纳入医保，虽然整体竞争不是很激烈，但也是凑齐三家，在集采之下，患者的可负担性较强。尤其，中位治疗治疗失败时间超过两年（27.7个月），意味着接受治疗的一半患者在两年之后仍然在持续治疗，2年之后说不定奥希替尼的可及性已经发生改变。

四代EGFR药物上市之后，即便奥希替尼仍然处于专利期，恐怕从经济角度、治疗效果（包括脑转）和生存期考虑，对于EGFR L858R or ex19del突变患者，首选药物也许并不是新上市的四代EGFR。当然，一旦携带C797S，就又成为四代EGFR药物的潜在用药患者，所以，四代EGFR药物的押宝依旧为C797S突变。

4. 奥希替尼联用

既然奥希替尼突变耐药是客观存在的，尤其C797S突变，对此，阿斯利康的考量我们不得而知。我们可以看到的是，越来越的奥希替尼联用开始多了起来。虽然一些联用看起来和C797S毫无相关，如奥希替尼+Met抑制剂。或许也在探索着联用治疗对抗C797S突变的效果，结果如何我们姑且不论，但作为四代EGFR药物的研究者，也应该关注这些现象背后改变，比如联用之后的耐药谱是否发生改变，C797S突变发生率是否受到联用药物治疗的影响。

绣春刀：修罗战场，锋芒初露

1. 顺、反C797S突变

话说回来，奥希替尼对于C797S突变也并非一无是处、毫无办法，当C797S突变为反式结构（Trans）的时候，可以选择联合一代（厄洛替尼、吉非替尼）继续治疗。而且，在NCCN最新指南中，也有不同耐药情况下推荐继续接受奥希替尼治疗。

ClinCancer Res; 21(17)：3924

2. Amivantamab+lazertinib

Amivantamab（JNJ-6372）是一种靶向EGFR和MET的双特异性抗体，不但能够阻断配体与EGFR和MET的结合，促进受体降解，还可触发抗体依赖性细胞性细胞毒性。Lazertinib是一款高效、口服、不可逆的第三代TKI，正在开发用于治疗携带EGFR基因突变的NSCLC患者。Amivantamab注射液/Lazertinib片联合用药的临床研究在2020年9月15日获得CDE默示临床公示，适应症包括用于治疗EGFR 19号外显子缺失或L858R激活突变，且经奥希替尼或其他获批的三代EGFR TKI治疗以及含铂双药化疗后疾病进展的NSCLC患者。

在今年的ESMO会议上，强生披露了最新的临床数据。在该项研究的剂量拓展队列，评估了Amivantamab+Lazertinib对奥希替尼耐药组（n=45）患者的有效性。虽然Amivantamab此前披露过单药治疗C797S的有效性数据（ASCO2019），显示在接受过3代TKI治疗的47例患者中，包括4名C797S突变在内的10例患者获得PR。在本次联合治疗研究中，虽然再次证实了的对奥希替尼抗性的有效性，但对耐药机制的有效性分析仍在继续，C797S的准确有效数据仍需关注。

来源：ESMO2020

3. Patritumab deruxtecan (U3-1402)

U3-1402是一种新型的下一代抗体药物偶联物（ADC），由靶向HER3的全人类单克隆抗体patritumab、稳定的可裂解四肽Linker和拓扑异构酶抑制剂组成。此前的会议中已经披露U3-1402对C797S的有效性，2020年的ESMO会议更新的数据略有变化，但也再次证实U3-1402在具有多种EGFR TKI耐药机制患者中的潜在治疗作用，包括EGFR C797S、MET amp、HER2m、BRAF融合和PIK3CAm。

这类药物，特别是以U3-1402为代表的在研新药，疾病定位并非受C797S突变限制，而四代EGFR药物则不同。由此，四代EGFR药物不仅要面对同类间的厮杀，也需防范意外者的闯入，敢不精心设计？

致青春：不忘初心，砥砺前行

诚然，每一个药物都有值得开发的潜力，即便仅有一名患者。但是，我们也不能主动放弃每一位患者，虽然有时难免力不从心，但这也为对手留下了提升甚至超越的空间。或许，最终你所追逐的市场、利润也将不复存在。

当然，每一种药物也都有它的价值，并不能简单粗暴的以市场规模、销售回报论英雄。但是，对于动辄上亿的药物研发费用，我们不妨审时度势，基于对疾病概况、治疗现状和发展趋势、可及性、获益比等因素的清晰认识来设计、规划和定位产品。恐怕，也只有此，才能开发出患者真正需要的好产品。

毕竟，每一种药物都有他存在的意义，即便最有效的治疗手段也没有达到将所有患者全部治愈，或者所有患者都可以耐受。

但是，我们都应当谨记初心，药品是为人类健康而生产，不是为追求利润而制造。

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