一种抗癌疗法搞不定肿瘤？再加上一种就好了

▎药明康德内容团队编辑

T细胞作为抵抗感染和异常细胞的“急先锋”，也是用于抵抗癌细胞的有效工具。当下颇具潜力的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法就是基于改造T细胞诞生的，它已经在血液肿瘤中取得了乐观的治疗前景。

经过特殊设计的T细胞往往能够识别癌细胞表面的特定分子，以此增强免疫系统对肿瘤的攻击力度。不过，当下的CAR-T疗法对实体瘤的作用仍然比较有限，例如黑色素瘤患者就无法从CAR-T疗法中受益。

据《生物化学杂志》的一项研究，有一种新的思路可以改善T细胞疗法对实体瘤的作用。美国托马斯·杰斐逊大学的免疫学教授Yuri Sykulev发现，CAR-T细胞想要在黑色素瘤中起作用，往往需要肿瘤有着更高的抗原水平。

Sykulev教授和同事通过改造，让T细胞能够识别黑色素瘤上的高分子量黑色素瘤相关抗原（HMW-MAA）。但不同品系的黑色素瘤细胞HMW-MAA的水平并不一样。像实验室常用的人恶性黑色素瘤细胞（A375）每个细胞能呈递28万个HMW-MAA分子。而一些从病人身上获取的葡萄膜黑色素瘤细胞表面却只有0.4万~5.2万个HMW-MAA分子。

测试结果显示，只有当黑色素瘤表达高水平的HMW-MAA的时候，CAR-T才能够发挥功效将癌细胞杀死，而如果HMW-MAA表达量很低，那么肿瘤就能够逃过一劫。这提示研究者，如果实体瘤靶标抗原水平很低，CAR-T细胞可能很难发挥作用。

但还有一种手段似乎能在这项研究中更好地发挥作用，即工程化T细胞受体（TCR-T）疗法。CAR-T细胞与TCR-T细胞最大的区别在于前者不受MHC限制，只要结合域与靶抗原结合即可激活T细胞功能。在实体瘤治疗方面，可用于CAR-T细胞制备的靶点筛选困难，几乎找不到仅在肿瘤组织表达而在正常组织不表达的靶点。

TCR-T更类似于人体中天然的T细胞，实际上，TCR-T构想最初源于TIL（肿瘤浸润T淋巴细胞），一种天然存在于肿瘤组织中的T细胞，其能扩大靶点选择范围，更有效攻击实体瘤。

Sykulev教授也设计了一批TCR-T细胞，结果发现即使TCR-T细胞靶标的抗原水平很低，甚至远远低于CAR-T细胞能识别抗原的临界点水平，仍然能够起到杀灭黑色素瘤的作用。

研究指出，在提供相同T细胞数量的情况下，CAR-T疗法对靶点抗原的水平要求会更高，并且更容易受到影响。而如果使用TCR-T细胞，或许就能够解决CAR-T疗法面临的部分困难。

Sykulev教授表示：“从研究结果来看，CAR-T细胞似乎没有TCR-T细胞的效果好。” 在治疗黑色素瘤等实体瘤时，选择TCR-T疗法或许是更优的选择。“我们的研究对如何改进CAR-T疗法也有很大的帮助。”如何解决实体瘤中抗原水平过低的问题，将会是CAR-T疗法未来需要考虑的方向。

参考资料：

[1] Nadia Anikeeva et al, Efficient killing of tumor cells by CAR-T cells requires greater number of engaged CARs than TCRs, Journal of Biological Chemistry (2021). DOI: 10.1016/j.jbc.2021.101033

[2] CAR-T immunotherapy could be improved to kill solid tumors. Retrieved OCT.11, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-10-car-t-immunotherapy-solid-tumors.html