间充质非小细胞肺癌细胞分泌外泌体促进化疗耐药性

肺癌是全球癌症死亡的主要癌症类型，主要是由于肺癌转移和治疗出现的耐药性。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，大多数患者发现时已进入晚期和并且预后很差。上皮-间质转化（EMT）过程是上皮细胞向细胞间充质细胞的表型去极化，这是由于上皮特性的下调和细胞骨架的重塑以增强迁移潜能。EMT已经与各种癌症（包括NSCLC）的癌症治疗的转移和获得性耐药相关。上皮特征的丧失与钙粘蛋白E-cadherin的下调和间质标志物如波形蛋白上调有关。E-cadherin主要受普通的EMT转录因子（Snail，Slug，Twist和Zeb1/2）的调节，通过与E-cadherin启动子的近端区域相互作用来抑制E-cadherin。

最近已经证明，EMT主要是促进转移，但是在乳腺癌和胰腺癌的化学耐药性发展中也是必不可少的一步。EMT减少癌细胞增殖，上调化疗耐药基因，并与抑制药物转运蛋白进入细胞核有关。基因表达的这些变化使得目前使用的化学疗法对间充质癌细胞出现抗性。EMT在NSCLC化学耐药性中的作用不太明确。几项研究表明，更具上皮性的NSCLC细胞系具有相对较高E-钙粘蛋白表达蛋白水平，其对化疗药物更为敏感，而高Snail1和Twist表达则出现抗顺铂药物作用。更重要的是最近已经证明EMT转录因子可以在疾病早期的NSCLC患者癌症中检测到。

鉴于NSCLC的异质性，研究人员旨在确定间充质NSCLC细胞是否可以将化疗抗性表型转移到对化学疗法本身敏感的NSCLC细胞。最近，外泌体被认为是原发性肿瘤微环境内细胞间通讯的关键介质。外泌体是粒径为30-150nm的小囊泡。这些胞吐起源的小细胞外小泡被释放到细胞外环境中并且可以改变受体细胞的表型。因此，外泌体作为细胞间通讯的有效介质，在肿瘤发生中具有关键作用。

图：间充质转化的癌细胞分泌外泌体，促进耐药性

研究人员证明来自间充质NSCLC细胞的外泌体通过改变受体上皮NSCLC的化疗敏感性表型，在原发性肿瘤中具有重要功能。研究人员使用了一种独特的人类支气管上皮细胞（HBEC）模型，其中通过引入NSCLC中常见的致癌性改变，使亲代细胞从上皮转化为间充质表型。研究人员发现衍生自转化后的间充质HBEC的外泌体可以将化学耐药性转移到亲本的上皮性HBEC上，并在受体细胞中增加主EMT转录因子的ZEB1 mRNA。此外，研究人员证明来自间充质（而不是上皮）的HBEC的外泌体中含有ZEB1 mRNA，从而为受体细胞中诱导间充质表型提供了潜在的机制。 总之，这项工作首次证明了源自间充质、癌基因转化的肺细胞的外泌体可能通过ZEB1 mRNA的转移将化学抗性和间充质表型转移到受体细胞中。研究人员的工作提供了关于原发肿瘤异质性如何促进肿瘤发生和化疗耐药性的新颖和重要的见解。

参考文献：Lobb RJ, van Amerongen R, Wiegmans A, Ham S, Larsen JE, Möller A. Exosomes derived from mesenchymal non-small cell lung cancer cells promote chemoresistance. Int J Cancer. 2017 Aug 1;141(3):614-620.