【有机】Chem：镍催化炔烃的位点和立体选择性烷基炔基化反应
在交叉偶联化学的最新进展中，脂肪族羧酸或其活化的酯衍生物成为了催化脱羧C–C键形成转化中的便捷烷基供体。由此发展了一类利用N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺（或NHPI酯）的炔烃或烯烃的脱羧烷基加成反应。受先前研究的启发，研究人员猜想烷基NHPI酯是否可以与炔烃及卤代炔烃一起实现三组分反应，以获得具有合成有价值的非环1,3-烯炔结构。该结构广泛存在于天然产物、药物、农用化学品和材料中。
近年来，稳定的亲电有机卤化物和氧化还原活性酯衍生的碳基自由基与C–C π键的区域选择性三组分双碳官能化反应取得了快速发展。大多数还原性烷基官能化反应都是以碘代或溴代烷烃作为烷基自由基供体，与烯烃进行烷基-芳基或烷基-烯基加成（Scheme 1A）。相反，炔烃的这类双官能化反应未被发展，并且局限于与有机碘试剂的烷基-芳基化。目前，三组分还原炔基化策略仍存在着一个难题，即在镍基络合物存在下，卤代炔亲电体更倾向于发生自身偶联，这将抑制所需的烷基炔基化过程（Scheme 1A）。近日，新加坡国立大学许民瑜（Ming Joo Koh）教授和赵宇（Yu Zhao）教授报道了镍催化的炔烃、溴化炔和氧化还原活性的N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺的烷基炔基化反应，并通过该三组分反应区域选择性地合成了多种E式1,3-烯炔（Scheme 1B）。相关研究成果发表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2020.12.024）。
（图片来源：Chem）
作者以芳基炔烃1a、溴代炔烃2a和N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺3a为模型底物，经过对反应条件的筛选发现，室温下以NiBr2·diglyme作催化剂，L1作配体，Mn作还原剂，DMA作溶剂，反应以67%的收率得到所需的1,3-烯炔产物4a，且区域选择性和E式选择性均>95%（Table 1, entry 1）。随后作者考察了一系列添加剂，其中LiBr可以提高反应效率，反应以最高73%的收率得到4a（entry 10）。
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接着，作者考察了该反应的普适性。一系列不同电性和位阻的（杂）芳基取代炔烃可以40%–81%的收率得到单一的E式产物4b-4aa（Scheme 2）。给电子或缺电子的芳烃都具有良好的耐受性，如氨基、醛基等。此外，带有杂环以及衍生自活性复杂分子的炔烃也能顺利得到烯炔产物（4q-4w）。然而，脂肪族炔烃并不适用于该体系。除硅烷基取代的溴代炔烃外，芳基和烷基官能化的溴代炔烃也能有效地反应，并以46–53%的收率得到目标1,3-炔烃4y-4aa。
（图片来源：Chem）
伯、仲、叔烷基取代的N-酰氧基邻苯二甲酰亚胺作为烷基化试剂，都能有效地进行三组分反应形成产物4ac-4az，收率适中至良好（Scheme 3）。在二级和一级烷基的加成中，添加10 mol%的CuTC作为助催化剂能提高收率，这可能是因为它能稳定生成的烷基自由基。
基于上述实验结果和相关研究，作者初步提出了一个反应机理（Scheme 5）。原位生成的Ni(0)物种i首先与溴炔烃2氧化加成，然后在锰的存在下经单电子还原生成炔基镍(I)物种iii。在此阶段，第二分子2可能会与iii反应生成二炔基镍(III) vi，随后还原消除得到二炔副产物7。但是，如果反应体系中存在NHPI酯3，则3经单电子转移（SET）脱羧途经化学选择性地与iii结合得到炔基镍(II)配合物并释放出CO2、邻苯二甲酰亚胺阴离子和烷基自由基。炔烃1很容易地捕获烷基自由基形成烯基自由基，其与iv结合形成E-烯基镍(III)配合物v。随后v经还原消除得到Ni(I)邻苯二甲酰亚胺vi并释放出1,3-烯炔4。viii在Mn作用下进行另一次单电子还原使i再生以转换催化循环。
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作者设想连有末端烯烃的氧化还原活性酯11可能发生串联反应。烷基自由基加成到炔烃，然后与C=C键经分子内5-exo-trig环化得到第二个烷基自由基物种III，它再与镍络合物结合进行炔基化，形成带有复杂三取代环戊烯的1,5-烯炔12。令人欣慰的是，该串联策略可以顺利进行，并以高达85%的收率得到所需的产物12a-12e。这进一步证明了该烷基炔基化策略的实用性。
（图片来源：Chem）
总结：作者发现单一的镍基催化剂能够调节炔烃的烷基炔基化加成反应的区域和立体选择性，并且高效地合成了E式1,3-烯炔和1,5-烯炔产物。在此项研究中，作者还发现氧化还原活性酯可以竞争性地捕获炔基镍中间体，进而避免了卤代炔自身偶联的副反应。