ALK二线治疗的选择对比-靶向治疗总结（七）| 肺腾讲堂
ALK融合被视作非小细胞肺癌的“钻石”变异，不幸罹患肺癌的患者如果查到ALK融合确实是不幸中的万幸，药物有效率高、耐药出现晚、后续药物多，一般晚期ALK融合的肺癌患者在一线就会选择医保覆盖的一代靶向药克唑替尼，但是在克唑替尼耐药之后如何选择呢？
今天我们就对比一下恩沙替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布加替尼以及培美曲塞 铂类化疗在此时的治疗数据和副作用情况。
在罕见基因公众号上，这些药物都有详细介绍，这里我们摘了其中一部分，补充了一些资料，如果不想看，可以直接看文章后半部分的对比和选择。（完整药物介绍，拉到文末可查看）
药物介绍
一、恩沙替尼
恩沙替尼，治疗克唑替尼耐药患者的客观缓解率（ORR）达到52%，患者的中位无进展生存期（PFS）为9.6个月。
II期试验显示恩沙替尼在以225毫克的剂量使用时，其安全性与其它ALK靶向药明显存在差异，腹泻、呕吐、便秘、恶心等消化系统不良事件的发生率较低，其中腹泻和呕吐发生率低于10%。恩沙替尼治疗较常见的副作用包括皮疹、瘙痒、水肿、贫血等，大多数为1-2级，程度轻微，发生率最高的3级或以上明显副作用为皮疹（6%）和颜面部水肿（4%）。恩沙替尼治疗过程中较常见的实验室检查结果异常，包括肝酶两项、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶和血肌酐升高。
服用剂量：每日一次，口服225毫克。可减量至200、150毫克服用
二、塞瑞替尼
塞瑞替尼在二线治疗方面，目前可用于克唑替尼治疗后病情进展的患者，在临床III期ASCEND-5研究中，塞瑞替尼延缓病情进展的疗效优于化疗（中位PFS 5.4个月对1.6个月），但研究并未体现生存获益。
750毫克塞瑞替尼治疗，导致的肝酶升高、乏力等副作用和不良反应也较为明显。与I期、II期研究相似。最常见的3/4级不良反应是恶心（7.8%），呕吐（7.8%）和腹泻（4.3%）。塞瑞替尼减量至450毫克治疗，效果也不差，其中一线治疗患者的中位PFS超过25个月，明显优于600毫克/750毫克组（中位PFS 17.0/12.2个月），这一研究也正式改写了塞瑞替尼的说明书。塞瑞替尼治疗还可能的副作用包括腹痛、便秘、食欲减退、乏力、胸痛、背痛、咳嗽、发热、体重减轻、高血糖等，此外较常见的实验室检查结果异常包括肝酶两项、γ-谷氨酰转肽酶、碱性磷酸酶和血肌酐升高。
ASCEND-8研究结果显示，塞瑞替尼减量至450毫克治疗时，可显著减少腹泻、恶心、呕吐等消化系统不良事件的整体发生率，并减少3级或以上严重不良事件的风险（如3级以上腹泻降至1%），但并未减少实验室检查结果异常的风险。
原推荐的服用剂量：每日一次，口服750毫克，现改为450毫克，推荐与食物同服。
三、阿来替尼
阿来替尼治疗克唑替尼耐药后的ALK融合患者，客观缓解率可达50%，患者中位PFS达到9个月。NP28673及NP28761研究均为II期试验，综合分析得出结果ORR为51.3%，DCR为78.8%，中位DOR为14.9个月，中位PFS为8.3个月，中位OS为26个月。
阿来替尼的安全性与一代ALK靶向药克唑替尼类似，治疗可能的副作用包括腹泻、呕吐、便秘、恶心、视觉异常、水肿、疲劳、味觉障碍等，以上副作用多数为1-2级，程度轻微；但与克唑替尼不同，阿来替尼导致最多的3级或以上的明显副作用为肺炎（4.6%）和肾损伤（3.9%）。
服用剂量为：每日两次，每次600毫克，推荐与食物同服。减量剂量：每次口服450毫克、300毫克。
四、布加替尼
布加替尼用于克唑替尼耐药的ALK融合患者，根据ALTA试验数据随机分至布加替尼两个剂量组（90mg、QD与180mg/QD），用药直至疾病进展或不可耐受的毒性。结果发现，在ORR方面，180mg组比90mg组更佳（54%：45%），在PFS方面，OS方面，180mg组均体现出了更好的疗效。PFS方面, 180mg与90mg组分别为12.9个月、9.2个月；OS方面，两者都未达到，而1年OS率方面，180mg与90mg组分别为80%、71%。
另一项布加替尼vs阿来替尼的临床试验中，中位PFS达到了16.3-16.7个月之长，阿来替尼的中位PFS为7.1-8.9个月，ORR为36%-52%。
最常见的≥3级治疗后出现的不良事件为血肌酸磷酸酶升高、血脂肪酶升高和高血压，任一级别的间质性肺病/肺炎为5%，因不良事件停药的比例为13%。
初始剂量：前7天每天口服90mg。如果在前7天内耐受初始剂量，则每天口服一次，剂量增加至180mg。空腹或随餐均可。
针对不良反应的剂量调整：若先前剂量为90mg/d，则先降至60mg/d，若不耐受，则永久停用布加替尼；若先前剂量为180mg/d，则先降至120mg/d，再降至90mg/d，若仍不耐受，则降至60mg/d。
五、培美曲塞 铂类化疗
培美曲塞 铂类化疗（顺铂/卡铂/奈达铂），由于时间久远加上数据庞杂，我们只看一下粗略的数据吧。客观缓解率，（30%-36%），疾病控制率（大于90%），中位PFS 5-7个月。
主要副作用是骨髓抑制、恶心呕吐和周围神经炎。
对比和选择
数据堆成山，不分析也只能爆仓，不能套现，我们看看从这些数据里能发现什么规律。
一、
克唑替尼耐药后的治疗选择依据1：
凭有效率选择和中位PFS选择
提醒大家的是，这个是在没有基因检测的情况下，做出最简单粗暴的选择。
之前我讲过的一件事就是优先二代药，那么对比下来，恩沙替尼、塞瑞替尼、阿来替尼都没有明显压倒对方的优势，而“二代半”布加替尼略占优势，或许直接选择布加替尼并不比等二代耐药之后再用上或者错过布加替尼差，这是多一种尝试的考虑，我们期待一下或者参与一下布加替尼vs阿来替尼临床试验，看看结果如何。
二、
克唑替尼耐药后的治疗选择依据2：
回避最严重副作用
先来看看当前的几个临床试验公布的数据副作用对比
最突出的3/4级不良反应（%）
众所周知，克唑替尼在心率下降、恶心呕吐、肝功能损伤、神经性水肿方面都是比较大的，那么这四个药物与一代药克唑替尼相比，常见副作用有哪些特点呢？
恩沙替尼：腹泻、便秘、恶心呕吐等消化道副作用明显更轻。皮疹和（神经性）水肿发生率较高。
塞瑞替尼：腹泻、便秘、恶心呕吐等消化道副作用相对偏重，如果选择，需要优先考虑更适合中国人体质的减量推荐方案。
阿来替尼：各副作用与克唑替尼最类似，但间质性肺炎发生率略高。
布加替尼：心血管方面副作用相对较明显，还有肝功能损伤，有点不像其他ALK的药物。
因此，克唑替尼用药期间消化道和心率相关副作用无法耐受甚至需要减量、停药的，塞瑞替尼和阿来替尼貌似需要谨慎考虑；皮疹较重的选择恩沙替尼需要谨慎考虑，有心血管疾病和肝功能不佳的选择布加替尼可能要多加小心。至于选择化疗，你懂的，骨髓造血功能、肝肾功能都需要达标，有肠胃基础病最好提前看专科。
三、
克唑替尼耐药后的治疗选择依据3：
让基因来决定
这个是目前看起来最科学的，但是需要条件：有组织或者病情迅速进展中可考虑血液检测。
如果检测结果不能用于指导或者没有做基因检测，返回上一级菜……呃，返回之前两个选择依据。
上图中标出了塞瑞替尼和阿来替尼无效而布加替尼有效的类型，请跟上树懒的节奏，我们看到有多个二代药无效的继发ALK点突变靶点，如果在检测中发现这些用药潜在的坑，就别往里跳了。
说到这里，布加替尼（Brigatinib，AP26113）在国内还没上市，怎么才能免费用上有效靶点更多的正版的布加替尼呢？
一、临床招募信息
适应症：ALK融合IIIB或VI期非小细胞肺癌
实验分期：III期
招募城市：北京、上海、广州、哈尔滨、吉林、河南、浙江
试验组：Brigatinid（布加替尼、AP26113）
对照组：Alectinib（阿来替尼）
二、主要入选标准
年龄≥18周岁；ECOG 体力状况评分：0~2分；
至少有一个可测量病灶；
既往经克唑替尼持续治疗后疾病进展；
既往未接受过除克唑替尼以外的其他ALK靶向治疗；
既往接受过两种以下针对局部晚期或 转移性疾病的全身性抗癌治疗方案；
无脑转移，或存在无症状性脑转移，或有症状脑转移经过治疗稳定超过1周，并且已经停止全身性激素治疗大于1周。
三、主要排除标准
既往接受过除克唑替尼以外的任意靶向药治疗（如阿来替尼、劳拉替尼）；
有间质性肺病、药物相关性肺炎或放射性肺炎的病史或在基线时存在这些疾病；
患者具有临床显著、未控制或活动性心血管疾病病史；
患者患有无法控制的间发性疾病，包括但不限于控制不佳的高血压或糖尿病，持续或活动性感染，或会限制依从性研究要求的精神疾病/社会情况。
注：以上为部分重要入选标准及排除标准，最终能否入选需要由研究医生判定。