沙库巴曲缬沙坦心肾保护的诞生
“不正经”医学~61
一个药物的诞生
最近迷上了武侠剧
突然想到如果人体是个江山
那心脏就是朝堂
肾脏就是江湖
看起来毫无关系，平日各司其职
却唇齿相依
为什么讲这个呢
因为在现在这个全民亚健康的时代
吃药已经不是什么罕见事儿了
可是你有没有想过
一种药的诞生有多艰难
今天就让我们以心肾疾病为例
来看看药物的诞生
心肾综合征
这其实是一个非常年轻的名词
2005年时荷兰学者Bongartz发现心脏疾病及肾脏疾病共存的情况下，一个器官的损伤会加剧另一个器官的恶化，于是提出了心肾综合征。
心脏或肾脏其中一个的急性或慢性损害，累及到另外一个器官，也出现急性或慢性的损伤或功能障碍的临床综合征，心肾之间是互相加重、恶性循环的过程。
对于这些患者
无论是江湖（肾脏）纷争不定
还是朝堂（心脏）动荡不安
都会让机体元气大伤
这么多年来
为了两大器官的稳定
各药物都做出了各种努力
目前冲出重围的便是两大势力
① ACEI/ARB类药物
②血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）
起：ACEI/ARB的出现
肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是肾脏所产生的一种升压调节体系，引起血管平滑肌收缩及水、钠潴留，在调节血压中起着非常重要的作用。
以往主流都认为心肾疾病是由RAAS和交感神经系统(SNS)异常激活所导致的
那么就想到用RAAS的抑制剂就可以减缓心肾疾病的进展，于是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）就应运而生了。
ACEI/ARB的药物在改善心肌重构，保护肾功能等方面有益处，但是对于另一个导致心肾疾病的因素——交感神经系统的异常激活却是作用寥寥
承：NEPi 的犹豫
脑啡肽酶（NEP）是一种中性内肽酶，负责机体内源性血管活性物质的降解，包括脑钠肽、缓激肽和肾上腺髓质素、内皮素-1和Ang II
所以使用脑啡肽酶抑制剂（NEPi）就可以使循环中维持脑钠肽、缓激肽的水平，达到血管舒张，利尿和血压降低的作用
可是这时候，又有一个问题出现了：
NEPi还同时参与了Ang II和内皮素-1的降解，就会增加循环中有害的Ang II和内皮素-1，也就是说会引起RAAS的激活，导致本来带来的降血压利尿益处被大大减低
转：ACEI/NEPI的试探
既然在使用NEPi的时候引起了RAAS的激活，那么如果两者联用呢？是不是就能在抑制脑内啡肽酶的同时抑制RAAS呢？
于是就出现了血管紧张素转化酶-脑啡肽酶抑制剂组合（VPi）类药物
在动物试验中，使用糖尿病小鼠（LDL受体缺陷 载脂蛋白E基因敲除），VPi治疗可直接影响动脉壁，从而预防动脉粥样硬化
但是，在临床试验中，在改善心功能方面VPi并没有显示出比ACEI独立使用更好的效果
而且发现，使用VPi时发生血管性水肿的严重性和频率比使用ACEI明显增高
合：ARB/NEPI的崭露
VPi的强劲副作用就使得研究者们把关注点转移到了另一个RAAS的抑制剂——ARB和NEPi的结合（ARNI）
目前ARNI只有沙库巴曲缬沙坦获得了成功。
值得注意的是，沙库巴曲缬沙坦是盐复合物晶体，由沙库巴曲（在体内代谢为活性NEPI）和缬沙坦（ARB）1：1摩尔比例结合而成，盐复合物晶体的结构使沙库巴曲和缬沙坦吸收、消除速率同步，而不是由单纯将两种成分物理混合形成的复方制剂
与奥美沙坦（ARB）单独使用相比，沙库巴曲缬沙坦有更好的降压效果
在CKD患者中，沙库巴曲缬沙坦降低uACR达52%，较单纯ARB效果更好
2020年对于4822名心衰患者持续192周的研究表明，沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦（ARB）相比，使用沙库巴曲缬沙坦患者eGFR下降速度更慢，同时还能降低肾脏相关事件（eGFR降低≥50％，ESRD或因肾脏原因死亡）
如果说ACEI/ARB在心肾疾病患者体内的江山中
是那三分天下的诸葛亮
那ARNI的作用
大概就堪比一统江山的刘伯温了~
写到这里
就觉得很感慨
你以为你看到的只是一盒药
却全然不知它迈过了千山万水
多少次脱胎换骨
才能走到你面前
End
参考：
Int J Exp Diabesity Res. 2003 Jan-Mar;4(1):59-64.
American heart journal 150.2 (2005): 257-262
Circulation. 2020 Sep 29;142(13):1236-1245.
Circulation. 2018 Oct 9;138(15):1505-1514.
Rev Cardiovasc Med. 2020 Mar 30;21(1):113-118.
JACC Heart Fail. 2018 Jun;6(6):489-498.
Hypertens Res. 2015 Apr;38(4):269-75.
J Clin Hypertens (Greenwich). 2019 Jan;21(1):67-76.
肾世风云·云间三十六时辰