创新百人说 | 对话夏瑜：临床开发是科学实践，FIC的路上要避免仿制药思维

近日，康方生物宣布其PD-1/CTLA-4 双特异性抗体AK104启动一项随机、双盲、安慰剂对照的全球性III期临床研究，以评估AK104加含铂化疗联合/不联合贝伐珠单抗，用于一线治疗持续、复发或转移性宫颈癌的效果。

据了解，这是中国首个一线宫颈癌双免疫疗法的III期临床研究。随着试验推进，AK104有望成为全球首款获批上市的PD-1/CTLA-4的双抗新药。

AK104双抗是康方生物自主研发的新型下一代PD-1/CTLA-4双免疫疗法新药，与PD-1单抗联合CTLA-4单抗的联合疗法相比，毒性显著降低，并具有明显的安全性和疗效优势。2020年8月，AK104治疗经标准治疗后的复发或转移性宫颈鳞癌获得美国FDA授予快速审批通道资格。同年10月，该项目获得CDE审核同意纳入“突破性治疗品种”名单。

作为中国双抗疗法头部企业，康方生物正在迎来收获期。在“2021中国医药创新100峰会”召开期间，康方生物董事长兼首席执行官夏瑜博士在E药经理人与赛默飞世尔科技联手打造的媒体采访间接受了独家专访，回答了包括医药创新现状、生态形成相关等业界关心话题。

康方生物董事长兼首席执行官夏瑜

以下为访谈速录：

01  First-in-class才是中国目标，Fast-follow是必要过程

E药经理人：过去5 年在各方因素推动下，本土医药创新迎来飞速发展，您认为核心推动要素是什么？目前绝大多数企业在研管线仍以fast-follow为主，未来5年本土医药创新企业会是怎样一个分布？

夏瑜：我认为核心要素来自多方面的合力，一方面国内医疗健康的需求和中国对人们健康生活的关注，所以出台了很多扶持创新的政策；另一方面，一批海归回归中国，带来了创新医药发展的先进理念和技术。

还有就是资本为医药行业带来的助力。企业在这些资本助力下，发展得非常迅猛。不少创新药企在过去的十年中也做出了很漂亮的fast follow的药物，给中国患者带来了一些很好的治疗手段。

在这样的前提之下，我认为在未来的5~10年，中国的这些企业家、创业者一定会去做更创新的（First-in-class，首创创新）新药，这必然是大时代之下行业发展的一个需求，同时也是科学家对创新更加深刻的实践。

E药经理人：过去10年，国内生物医药领域新成立了超过1500家公司，但并未形成类似欧美市场Biotech的专业分工（如专注研发、生产或销售）。您认为，下一步类似的定位和分工会在我国形成吗？

夏瑜：我认为专业分工必然会形成，因为制药行业中创新药的开发本身就是一个非常系统化的工程。当行业处于在原始创新时期，就需要在行业中具有非常领先思维、领先技术的一批生物学家，还有化学家和药学家等人才的参与。

在研发往后推进的时候，比如说进入工艺开发，进入生产阶段，就需要一些有工程背景、有制药理念的专家参与。在整个发展过程中，还需要有临床专家的参与。现在生产端，也有很多上下游的产业链来提供支持，所以分工会越来越精细，这是一个发展趋势。

E药经理人：从分工上，未来5年当下成立的初创企业会走上怎样不同的路线？康方生物会选择哪一条？

夏瑜：约在十年前，一批Biotech在中国成立，比如说像康方生物，成为中国创新药开发的拓荒者。其实我们这一批是非常幸运的。因为十年前，中国不只是创新本身缺乏，支持创新的资源、实践活动都是缺乏的。怎么把一个真正的创新药从研究开发，到临床，到生产，最终推向市场，一系列基础建设和配套都是缺乏的。

这给十年前的创业者带来了很好的发展机会，我们在最合适的时间研发新药，在需要资源的时候，整个行业环境快速向有利于我们的方向转变，包括监管层面的药品审评审批的改革和加入ICH，产业层面的整体转型升级、资金层面的私募股权投资和资本市场制度改革，政府层面的各地鼓励创新企业发展等等，这些资源让把我们有机会把临床前、临床、生产、最后商业化完整的创新链条打通实现。

但是随着整个行业的不断进步和发展，给最近几年开始创业的企业，带来了更大的挑战。所以，我觉得这一类企业并不一定要走和十年前我们那批创新创业的企一样的路。其实创新创业的成功，可以在任何产业的发展过程中的任何一部分体现。

比如说整合，比如说强强联合，比如说去和大公司做一些合作，比如说依靠资本的力量去推动到下一步的选择。在任何节点上，你做的创业活动，事实上都应该有他在这个节点上的回报。

E药经理人：未来5年，中国Big pharma、Biopharma、Biotech会是怎样的格局？康方生物希望扮演怎样的角色？

夏瑜：从支付系统的整个改革，加上新药开发的不断进步，创新药整体发展给中国传统的Big pharma造成了很大压力。越来越多的仿制药会纳入集采，仿制药企业生存空间会越来越小。在现阶段转型已经有点晚了，他们的转型应该发生在几年前，因为任何一个新药的布局都不是一两年能够造就。如果他们还没有意识到这一点，我觉得五年后可能强者更强，一定会有一些药企被淘汰掉，除非他们在某个特殊领域远超竞争对手。

对于已经走出来的Bio pharma，如果战略和产品上没有重大失误，五年后应该都是比较强大的公司，跟着创新药行业继续蓬勃发展。

对于小型的新成立的 biotech公司，如果只做同质化的东西，很难走出来。除非你在fast follow上是最快的一家，否则挑战很大。因为行业容量到了一定的时候，空间是越来越小了，在这种情况下，这些biotech更多可能会被Big pharma或者Biopharma整合。

E药经理人：有业内观点认为，做Biopharma就是管线要有层次性的分布，譬如既有创造现金流的类似药、fast follow，也有前沿的first in class；而做biotech就要专注于first in class的创造，对此您怎么看？

夏瑜：十年前fast-follow的机会，实际上是医药行业本身带给企业的机会。因为当时的中国企业还没有到达需要考虑是否有first-in-class药物的阶段，实际上当时国内连fast-follow药物都没有几个。经过这些年的发展，很多fast -follow最终给企业带来了快速的现金流回报，我觉得这其实是只是个结果，但未必是初衷，中国的药物创新最终目标一定是first in class。

换言之，最核心的是考虑自身的优势和行业生存在的机会。生物医药行业，创新性永远是最稀缺的。比如一个初创企业完全去做首创新药，我认为也可以，尤其是现在。如果是科学家创业，就是原始创新最好的基础，在此基础下，如果创业定位精准，即使没有太多机会继续去做生产和商业化，只要能把一个First-in-class做成临床前的产品，在未来都非常有价值，资本市场也会去支持这种原创创新。

02 First-in-class的新药临床开发要避免仿制药临床试验思维

E药经理人：临床开发是一个科学行为，您如何看待当前国内药企与跨国药企之间在临床开发上的差异？

夏瑜：整体来看，差距一定有，首先在理念上就有一定的差距。其实不管是fast-follow 还是First-in-class的临床开发，完完全全是一个科学实践。First-in-class的开发无需重复其创新性和难度。在我看来，就算是fast-follow，首先可能临床开发的适应症不一样，即使适应症相同，可能切入点也不同，整个临床试验的过程是由临床科学来主导的过程。

这和仿制药临床试验有很大差别，仿制药要求和原研药的结果一模一样，无论是适应症还是其他各方面的表现也要一模一样，所以临床设计反而受限，临床试验是临床验证过程。

E药经理人：在临床开发过程中康方生物遇到过哪些挑战？是如何克服这些挑战的？

夏瑜：在整个发展过程中，康方生物遇到了很多挑战包括临床开发，比如对我们这些创新药开发者来说，临床开发是一个科学的过程。但在中国做临床，相关人才非常稀缺，从人才梯队上，很少的人对这些创新的科研理念有经验，其实是个非常大的挑战。从业人员过去的经验多是做仿制药的临床试验经验，我们需要让从业人员了解，即使不是First-in-class，比如fast-follow的药物，临床试验也有一定的创新性，不能用开发仿制药的理念和思维来做。我觉得不只是康方生物，其实对很多企业都极具挑战。

如何去克服这些挑战？刚开始我们做研发、做药物发现其实都缺少人才，那么我们这些有经验的科学家，主要是从国外回来的科学家，就必须要手把手地传授经验，跟我们的人才梯队、我们的临床医生进行紧密的交流，来互相影响，来互相学习。在这个过程中，我们渐渐能够去把我们的人才梯队带出来，能渐渐和临床医生进行更好的交流。

E药经理人：创新药企人才之间的抢夺非常激烈，刚刚讲得这些人才主要来自哪里，康方是如何考虑这些人才的？

夏瑜：我们的高管团队在国外都有二十多年经验，他们都在一线工作，他们不仅是指挥团队，更是带领团队，用自己的经验和眼界，不断帮助骨干成员的成长，这样既保证我们科学研究的严谨性和准确性，也帮助了年轻人的发展。

对人才梯队，的确是因为现在医药行业非常火爆，在大学里培养的人才也没有真正的实践经验，因此市场此类人才需求极大。我觉得这是个好现象，这说明在现阶段很多药企都培养这些人才，我们培养的人才也会带动下一代的成长，行业会渐入佳境。在现阶段，我觉得康方生物也应该顺应潮流，培养人才、珍惜人才带领人才和企业一起成长。

03 如何构建良好创新药生态

E药经理人：过去几年，新药研发取得了长足的进步，在这一过程中您认为还有哪些改进空间？

夏瑜：我觉得一方面是人才储备，另一方面对整个制药尤其是研发领域的认知不够。有些公司做的产品也能做到全球领先地位，如我们的双功能抗体。但整体来说，跟国外制药行业的成熟度还有较大差距。

除了成熟度，另一个是耐心。这个耐心包括投资人伴随企业成长的耐心，包括企业对自己产品开发的耐心，我觉得都有待于更好的沉淀，可能需要一个过程。现阶段的医药行业有点像春秋战国，一下子兴起之后，各路诸侯跑步入场，把竞争态势就炒起来了。对于资本也是一个学习过程，从刚开始根本不知道怎么投新药公司，到逐渐开始理解新药公司的状态——耐得住寂寞。

E药经理人：您觉得创新生态中应该注意哪些要素？这些要素之间如何去做好分工，然后达到创新的最大化？

夏瑜：制药行业一定是分工越来越仔细、越来越精密精细。在国外成熟的制药行业，包括高校教授，他们会用最前沿的技术去发现新靶点，甚至会去研发一些新药候选物。接着就有资金能去支持他们成立一个小型的Biotech公司。

这些Biotech公司，在成立之初，可能目标就是想要去做成一个临床候选物，然后希望大公司能用接力棒的形式继续接力把它开发出来。这在国外已经是很成熟的模式。

对制药行业来说，上下游产业链的支持也非常重要。比如在研发阶段，生物科技公司就需要提供最新的技术平台，提供最新的试剂，去协助做科研。

在做工艺开发时，我们又希望产业链能给开发出最高效、成本最少的生产技术，甚至包括临床阶段也需要临床CRO的支持，所以我觉得整个生态良性的互相扶持的发展非常重要。

在中国，我现在也越来越看到了这样的发展趋势，比如有很多在上下游产业链的国际知名公司进驻到中国，包括赛默飞世尔，在产业链上下游布局十分广泛，他、它抓住了制药行业很多的小痛点，在这些小痛点上给予我们这些药企支持，让我们心无旁骛专心做科研。另外，我可能欣喜的是看到像赛默飞世尔这样的公司，他们也意识到了中国制药行业巨大的潜力，并在积极推进生产工厂在中国的落地，以降低行业的生产成本。对药企来讲，绝对是巨大的推动，是能够保质保量并且可能降成本的行为。