【综述】小儿脑内海绵状血管畸形：出血（上）
《Pediatric Neurology》杂志 2020 年11月 27日刊载[116:74-83. ]英国Barnsley Hospital NHS Foundation Trust的Michael Paddock, Sarah Lanham, Kanwar Gill,等撰写的综述《小儿脑内海绵状血管畸形。Pediatric Cerebral Cavernous Malformations》（doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2020.11.004.）。
要点
·超过三分之一的脑海绵状血管畸形(CCMs)发生在儿童。
·在既往有放疗史或家族疾病的情况下，可能会遇到多发CCMs。
·对所有有症状的儿童，应将SWI序列与常规MRI一起进行。
·提倡个体化的风险分层的病人管理方法。
脑内海绵状血管畸形是中枢神经系统第二常见的血管畸形，三分之一以上见于儿童。病灶可以是单发的或多发的，偶然发现的，散发的，或继发于家族性海绵状瘤病（familial cavernomatosis）或放疗。儿童可能出现局灶性癫痫发作、颅内出血或局灶性神经功能障碍，却没有近期出血的放射影像学证据。我们报告几例患有脑海绵状血管畸形的儿童，并探讨其诊断的挑战性、主要的影像特征、随访影像的作用，以及他们的后续处理，包括立体定向放射外科和显微外科切除。提倡对所有受影响的儿童及其家庭进行患者个体风险分层（Individual patient risk stratification ）。
脑海绵状血管畸形(Cerebral cavernous malformation, CCM)是2018年血管异常分类研究国际学会）（International Society for the Study of Vascular Anomalies classification对由异常增大的非分流性毛细血管腔组成的血管畸形（nonshunting vascular malformations comprised of abnormally enlarged capillary cavities）的命名。CCMs也被称为海绵状血管瘤（cavernous angiomas）或普遍称作（ubiquitously）cavernomas(海绵状血管瘤)。虽然大多数患者发生在30岁至40岁之间的成年期，CCMs可以影响任何年龄的患者，35%的病例发现在儿童。在这篇对来自三级儿科神经科学中心病例的图片回顾（pictorial review）中，我们探讨了在儿科人群中诊断CCMs的挑战性，并讨论了其主要影像学特征和随后的治疗选择。参考成人文献，因为患有CCMs的儿童将会成长为患有CCMs的成人，这对咨询建议和随访的影响是高度相关的（the implications for counselling and follow-up are highly relevant）。
背景
海绵状血管畸形（CCMs）不常见，发生在0.5%的人群，但属于第二常见的中枢神经系统血管畸形。CCMs可发生在神经轴的任何部位，但最常见于幕上(80%)和皮层下部位。与其他血管畸形不同，CCMs由扩张的血窦（sinusoidal）血管(既非动脉也非静脉)组成，缺乏增强弹力蛋白或平滑肌层（lack a reinforcing elastin or smooth muscle layer）。因此，血管直接并行而无脑实质介入其间（the vessels are directly apposed with no intervening brain parenchyma。这些异常血管易于复发性微出血，导致炎症、病灶周围胶质增生和含铁血黄素沉积（prone to recurrent microhemorrhage leading to inflammation, perilesional gliosis and hemosiderin deposition）。
以前已经提出有关与CCM相关的出血的不同定义。由于CCMs的组成，所有CCMs之前都有一定程度的出血，有症状的病灶出血具有最重要的临床意义。因此,标准化的临床定义创立于2008年:“...急性或亚急性出现症状(归因于海绵状血管瘤解剖位置的头痛、癫痫引起的癫痫发作、意识受损、或新的/加重的局灶性神经病学缺陷[FND])伴随协同最近病灶外或者病灶内出血的影像、病理、手术或脑脊液证据证据。值得注意的是，该定义排除了孤立的CCM直径增加，没有其他近期出血和存在含铁血黄素晕（the existence of a hemosiderin halo）的证据。
CCMs通常是散发的、孤立性病灶，但在大约15%的患者中可能是多发的。立体定向放射外科(SRS)治疗或常规放射治疗后可能会出现多个CCMs ，治疗剂量在生命的头10年超过30Gy。此外，30Gy以上，剂量越高，CCM的发病潜伏期越短(the higher the dose above 30 Gy, the shorter the latency period to the incidence of CCM)。因此，在儿童时期接受过头颅放射治疗,并可能在迟至41年后，在影像学上识别出有出血性病变的成人中，CCM是一个重要的诊断考虑因素。CCMs是接受头颅放射治疗的儿童白血病幸存者中最常见的颅内异常。他们在诊断时均报告无症状，大多数影像学随访稳定。
无既往放射治疗史或家族性疾病的儿童，报告的CCMs的年新发率（The annual rate of de novo CCMs）为每个病灶0.6%(每个患者0.4%)。家族性脑海绵状血管畸形（Familial cerebral cavernous malformation，FCCM;也被称为家族性海绵状血管瘤病[familial Cavernomatosis])是造成三分之一到二分之一的多发性CCMs的原因。它具有常染色体显性遗传或散发性模式（autosomal dominant or sporadic pattern），经3个基因突变: CCM1 (KRIT1);CCM2 (MGC4607);和CCM3(PDCD10)，的基因检测证实，这些基因的外显率高，但不完全(85%)。CCM3突变可能只占FCCM患者的一小部分，但随着患者年龄的增加，新发病变的形成数量增加，并可能导致整个儿童期间发生颅内出血(ICH)的更大风险。CCM3与皮肤病变、脊柱侧凸（scoliosis）、脊髓CCMs、认知障碍和脑肿瘤有关，包括前庭神经鞘瘤、星形细胞瘤和脑膜瘤。应该对家族史阳性的患者、无相关的发育性静脉异常(DVA,最常见于散发CCM,而不是FCCM的患者）多发CCMs患者、或无既往头颅放射治疗史的患者详细了解家族史连同进行基因测试。
临床表现
CCMs患者的表现和临床过程是多样的，高达50%的患者是无症状的，偶然发现的。此外，决定临床表现的并非单纯的放射影像学上识别出的病灶数目，而是病灶的类型。报告的儿童诊断时的平均年龄刚刚超过10岁。受影响儿童中只有不到一半(45%)会出现以下典型症状:局灶性癫痫发作(50%);脑内出血（ICH)(25%);以及无近期出血的放射影像学证据的局灶性神经功能缺陷（FND)(25%)。靠近或涉及大脑皮层的病变可能是潜在的癫痫发作病灶，即致痫灶，即使没有显著的脑内出血（ICH)，儿童也可能出现癫痫发作。
我们简要讨论成人数据，以情境化与儿科患者和他们的照顾者的潜在的临床讨论。在成人中，首次发作的风险与偶发CCMs患者(6%)和急性脑出血患者(4%)没有显著区别。在新诊断为CCM的患者中，报告的新癫痫发作率为每个患者年1.5%到4.3%，然而，在既往有癫痫发作史的患者中，新发作率增加到每个患者年5.5%。在这些患者中，第一次癫痫发作后5年内发生癫痫的风险为94%，这远远高于那些诊断为动静脉畸形(AVMs)的患者(58%)。
当儿童出现自发性脑内出血（ICH)时，应排除CCMs和其他血管畸形。来自CCMs的脑内出血通常是小的和局灶性的，与其他颅内血管畸形相比，报告的作为结果的功能损害较轻。婴儿CCMs可能遵循一个更动态的过程，病变的大小和/或数目增加。此外，当硬脑膜病变伴存在多个脑实质CCM时，应将硬脑膜CCM纳入到鉴别诊断。
出血危险
年龄、性别、CCM多样性和家族史尚未被报道为儿童CCM出血的重要预后危险因素。CCMs患儿症状性出血的重要危险因素是:脑干部位约占CCMs的11-15%;前哨性出血（sentinel hemorrhage）后的头3年可能出现出血性聚集(反复出血);相关的影像学表现为DVA （不同的静脉血管组织引流正常脑实质）。DVAs显示为放射状径向（radially orientated）的水母头血管（‘caput medusa’ vessels）的集合，被认为是异常的，而不是畸形的。在脑干CCMs患儿中，前瞻血脑出血最显著的危险因素是诊断时影像学上病灶大小超过2cm和存在病灶周围水肿。此外，前瞻性出血被认为是完全恢复的不利预测因素，最近被报道为脑干CCMs患儿预后较差的唯一独立危险因素。
在患有CCM的成人中，年龄、性别和CCM的多样性尚未被发现是前瞻性出血的预后危险因素。然而，既往出血已被报道为进一步/反复CCM出血的最重要因素;同时急性出现脑内出血（ICH）或新的局灶性神经功能缺陷（FND）。
出血率
年出血率（The annual hemorrhage rate）被定义为与新的CCM出血的影像学证据相关的新的局灶神经功能缺陷（FND）。总的儿科人群的年出血率报告为3.3%。然而，据报道，偶然诊断的CCMs的出血率要低得多，为0.5%(总体)，1年和5年未治疗的随访出血率分别为0.5%和0.3%，此前报道的出血率低至0.2%。由于159例患者中193例CCMs中只有11个出血性病灶，所以对5年未治疗随访亚组的分析是有限的。症状性出血性CCMs的出血率上升到11.3%，在CCM出血的头3年内进一步上升到18.2%，此后下降到4.8年。
在成人中，一项系统的综合分析报告，先前估计的年出血率为2.5% /患者-年（annual hemorrhage rates of 2.5% per patient-year)。报告的症状性出血率为0.1%至2.7% /病灶-年（per lesion-year），0.013%至16.5% /患者-年（per patient-year）;然而，大多数CCM自然史研究报告的出血率要小得多（much narrower hemorrhage rates），在0.7%至6%/患者-年（per patient-year）之间。
儿童的总体出血率高于成人(3.3%相比2.5%)，可能反映了发现出血的年龄越小，，儿童的终身出血风险较大，以及影像学患病率随着年龄的增加而增加、这对于家族性海绵状血管瘤（FCCM）患儿来说尤其如此，约30%的患儿出现新的病灶，且发现病灶数目与患者年龄之间有很强的相关性。这反过来又与出血风险的增加有关，因为潜在出血可能出现的时间越久，总体报告的年出血率较高，为4.3%/患者-年出血率(per patient-year)。
无症状和小的基底节CCMs通常遵循良性病程。然而，据报道，患有CCMs的儿童的总体永久性神经疾病发病率为29%，这取决于病灶部位:脑干、丘脑或基底节区病变为45%；15%是幕上脑叶或小脑病变。此外，预测的儿童的脑桥病灶未来年出血率明显高于脊髓病灶（medullary lesions）的(15.3%相比5.9%)。切除儿童的症状性较大的(超过1.5 cm)基底节区病灶，报道仅有局限性的神经后遗症(最小程度的症状)，影像学和临床随访均未发现再出血或神经功能恶化。
管理
一般来说，对偶然发现的CCMs，我们提倡保守治疗，因为手术风险超过了这些病变自然史中观察到的出血风险。无论从广义上说，在那些曾经出血过的病变中，两权相侵（balance）可能倾向于干预。手术干预的选择包括SRS或显微手术。应根据病灶的位置、大小、症状负荷和出血史，采用个体化风险分层方法。病变位置和临床表现是决定最合适的管理和治疗的最重要因素;然而，SRS在孤立性出血性病变中的作用并不确定。
神经外科干预有两个主要指征:症状性和/或显著性脑内出血（ICH）;以及药物治疗难治性癫痫发作。正如预期的那样，位于基底节和脑干深处的CCMs具有较大的外科挑战性。在那些切除的CCMs中，必须保留任何相关的DVA（发育性静脉畸形），以防止后续的静脉性梗死（venous infarction）。
伽玛刀放射是放射外科中最受青睐的方法，因为它可以在保留周围组织的同时，为病变提供精确的辐射剂量。SRS相关并发症发生率的风险必须与反复出血的风险相平衡，后者的并发症发生率增加的风险要大得多。因此，对于“位置较深的”病灶，提倡更积极、更早的管理方法（a more active approach with earlier management for more ‘deep-seated’ lesions is advocated）。据报道，在SRS治疗后，孤立性CCM患者的再出血风险显著降低(图5)，特别是对于有症状的脑干CCM患者，认为手术切除是高风险的。对于无法手术治疗和/或进袭性（aggressive）病灶，减少放疗剂量(边缘剂量为12-14 Gy)可能是一种合适的治疗选择，同时可以平衡弥补（counterbalancing）辐射诱发的损伤和SRS治疗后再出血的风险。
如果病变位于浅表部位(图6)，如果发生了较大的脑出血，或者辐射对周围组织损伤的风险太高，一般首选显微手术切除。对于多发性CCMs患者，保守治疗失败，而对于已发现致痫性病灶的顽固性癫痫发作患者，手术切除可能是成功的。对于脑干大的CCMs患儿(2cm及以上)，具有显著的肿块效应和症状负荷(即广泛和/或进行性神经功能障碍)，或病变是外生性的（exophytic），即使只有单次的出血事件，也可考虑手术切除。确定的术后全面(神经)恢复的重要不良预测因素是术前共患病（comorbid）状态，两次或两次以上的术前出血，以及年龄在12岁及以上的儿童。重要的是，报道不完全切除术是单独的预测术后再出血的危险因素。
结论
儿童海绵状血管瘤（CCM）是一个不常见但重要的诊断。在有既往放疗史或家族性疾病的情况下，可能会遇到多发性CCMs。最显著的MRI特征是:在T2加权成像上见典型的“爆米花/桑椹样（popcorn/mulberry）”病变的暗黑含铁血黄素环（the dark hemosiderin ring）；高铁血红蛋白的固有高T1信号（intrinsic high T1 signal，from methemoglobin）；以及含铁血黄素沉积对铁的敏感性（the susceptibility of iron from hemosiderin deposition），这在MRI上被利用来增加病变的显著性（the susceptibility of iron from hemosiderin deposition）。SWI应在以下情况下进行:所有在CT影像上发现急性脑内出血（ICH）的儿童接受常规MRI检查时；患有癫痫发作和/或局灶性神经功能缺陷（FND）的患者；以及对所有疑似和确诊的CCM患者评估病变的完整范围，确保微小的点状病灶不被忽视。提倡个体化的病人管理方法，在病人和照护者之间就治疗的风险进行坦率的讨论，包括基因检测对病人及其家人的影响。