Uncialamycin的全合成
引言
K. C. Nicolaou，是有机化学领域的大牛，他的名字缩写为“KCN”（一种剧毒化合物分子简式），因此被大家戏称为“最毒”化学家。Nicolaou教授是全合成领域的领军人物，我国很多全合成领域的杰出教授都曾受过他的指导。
Nicolaou教授做的全合成工作非常出色。今天，小编想和大家分享他带领团队完成的一个改进线型合成Unicalamycin（乌尼阿霉素）的研究报道。
天然存在的烯二炔抗肿瘤抗生素，是迄今为止已知的最有效的细胞毒性药物。这些化合物的结构特征包含9元或10元环共轭烯二炔结构基序，其在基于双链DNA解离的Bergman环芳构化中起主要作用。下图展示了部分具有抗肿瘤活性的天然烯二炔化合物：
Neocarzinostatin是第一个被批准作为聚合物药物缀合物的烯二炔类药物，用于治疗某些类型的白血病和肝癌和脑癌。calicheamicin γ1作为一种抗体药物缀合物(ADC，吉妥珠单抗）获批用于治疗某些类型的急性髓系白血病。
由于烯二炔天然产物重要的生物学特性、在医学上的潜力以及有趣的分子结构和作用机制，一直吸引着包括学术界和工业界的生物学家和化学家的极大兴趣。
2005年，在筛选对洋葱伯克霍氏菌(囊性纤维化患者肺部感染的主要原因)有效的抗生素时，Davies、Andersen和同事从一种未报道的与氰化链霉菌相关的链霉菌株中分离出了uncialamycin，这是一种10元环烯二烯类抗生素。
他们对该化合物进行了结构表征：
根据该化合物对结构，对应其氢谱、碳谱研究，可见该化合物对全合成具有很大的挑战。对于一般人而言，但是解析这样一个化合物的图谱，就得掉不少头发了。
2005年，Uncialamycin被分离报道。2007年，K. C. Nicolaou团队就完成了该化合物的全合成，在Angew. Chem. Int. Ed.上分别对该化合物的合成、不对称合成与生物活性进行了报道。由此可见Nicolaou团队在全合成领域的造诣确实可以说是独领风骚！
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
根据目标导向合成策略，作者将目标化合物1a和1b最终拆分为两个含有苯环的片段4和2，以及一个烯二炔骨架3。
根据逆合成分析，作者首先着手喹啉片段2的制备：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
5-甲氧基靛5红被选为制备喹啉衍生物2的起始物，酮酰胺在氢氧化钾作用下，发生水解，生成相应的酮酸和胺，接着再和不饱和羧酸酯6发生取代反应，得到化合物7。酮酸7经碳酸钠处理后，发生分子内Knoevenagel缩合，构建所需的喹啉骨架，随后不需要进行分离，体系中加入硼氢化钠，酮酸发生还原-环化反应，得到喹啉内酯9。化合物9的甲基醚在氢溴酸作用下发生水解，随后再经DMB保护。最后，作者使用DIBAL-H将内酯进行还原，并使用TES保护半缩醛的羟基，完成关键喹啉片段化合物2的合成。
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
化合物2的吡啶环经AllocCl活化后，再用经乙基溴化镁处理的烯二炔3处理，可以高收率地转化为烯二炔衍生物11。接下来，使用乙酸脱去TES基团，再经硼氢化钠还原得到二醇，环内烯烃经mCPBA氧化为环氧，再用乙酰氯选择性保护伯醇羟基，制备得到醇12。接下来，使用TES保护仲醇后，再用K2CO3选择性水解乙酸酯，同时还脱去了炔烃上TMS基团，转化为伯醇13。下一步使用戴斯马丁将伯醇氧化为醛，DDQ将酚羟基上的DMB保护基脱去，得到酚14。端炔醛14经KHMDS和三氯化铯处理后，发生关环，得到环化的烯二炔15，收率61%。随后，作者使用PhI(OAc)2氧化酚为相应的半醌化合物，紧接着使用[Pd(PPh3)2Cl2]脱去氮上Alloc保护基。最后，化合物16与腈14发生Hauser环化，再脱去TES保护基，即可完成化合物1a的全合成。
不过，1a其实是Uncialamycin的一个差向异构体，这两个化合物C26的手性构型相反。因此，作者随后又进一步研究C26另外一个手性构型的制备：
从S构型醇化合物12出发，先氧化为酮后，再进行还原操作，即可获得所需的R构型醇18，接下来，再根据1a的合成方法，可以顺利制备得到1b。
该全合成总共需要20步，对于这样复杂的化合物结构而言，还是比较简洁的。
2016年，K. C. Nicolaou带领团队，对Uncialamycin的全合成进行了改进，由此可见Nicolaou教授对全合成精益求精之精神。也许，就是对完美孜孜不倦的追求，让人类科技日新月异地进步。
一代合成中，作者逆合成分析经历一个半醌亚胺的结构，在改进的合成中，作者提出了对甲氧基醌13这样的中间体：
图片来自 Angew. Chem. Int. Ed.
根据分析策略，作者开始进行合成研究：
同样的，以5-甲氧基靛5为起始化合物，使用BBr3脱去甲基，得到酚18；接着使用氢氧化钠水解后，再与17发生胺解，并环化，得到喹啉酮酸16。该化合物使用DMBBr保护酚羟基和羧基后，通过Noyori催化不对称转移氢化，即可高效地转化为手性内酯22，两步反应收率82%，经过重结晶后，对映体过量大于99%。
烯二炔片段的制备
早期方法：
此前，以炔烯醇23为底物，可以经过两条路线顺利制备目标烯二炔片段10a：路线一，醇经过氧化为醛后，转化为烯二炔再腈乙基溴化镁转化为格氏试剂10a；路线二，醇氧化为醛后，发生wittig烯烃化，再经强碱NaHMDS消除后，与EtMgBr转化为10a。这些方法可以实现该烯二炔化合物10的克级合成，但是这个路线依然存在成本高等特点。因此，作者希望开发出更为简洁、经济的合成方法：
此次，作者以1,2-二氯乙烯为原料，在钯催化下与炔烃进行偶联，得到烯炔28，接着再发生一次催化烯炔偶联反应，即可简便高效地完成关键片段烯二炔的制备。
相比于此前的合成路线，该路线采用的都是大宗化工商品，反应操作更加简便高效，这样的变化不得不赞一个！
所以小编说：合成工艺研究，合成路线优化，一定是可以越做越好，并且是达到“大道至简”这样的终极。
完成了喹啉片段和烯二炔片段的制备后，接下来就是研究这两个片段的加成以及随后的转化：
喹啉内酯22使用DIBAL-H还原后，TES保护羟基，得到喹啉11，与烯二炔15在异丙基氯化镁处理下进行取代加成反应，接着使用AllocCl保护胺，得到烯二炔30。随后，作者采用一代合成的方法，将30转化为环氧醇32。
33的制备：
作者在进行33的制备时候，发现不同条件下，可以进行伯、仲醇的选择性乙酰酯化。如果是采用常规的乙酸酐，在三乙胺和催化量DMAP存在下，低温反应，结果两个羟基都被酯化了。经过探索发现，更换为AcCl，在DIEA存在下，低温进行反应，则可以86%收率制备得到期望的伯醇酯化产物33
为了保证最后C26位的手性，仲醇33经过氧化后，再还原，生成构型翻转的仲醇35。接着使用TES保护仲醇后，K2CO3选择性水解酯，再经DMP氧化，转化为醛14，经DDQ氧化脱去酚上保护基DMB，得到酚37。
进行炔醛环化研究，多种条件都可以高收率地制备得到环化产物，但是目标化合物手性选择性区别较大。当使用含Li当碱时候，主要得到以S构型37为主产物的醇；更换为KHMDS后，选择性变为以R构型38为主。最后优化得到条件：三氯化铯、KHMDS在THF中，收率达到92%，并且R构型目标化合物比例达到6:1.
获得(+)-38后，经PhI(OAc)2氧化成对甲氧基醌，接着脱保护，得到醌亚胺39。
Hauser-Kraus环化：
根据Myers和Danishefsky两个团队开发的方法，作者首先使用常规的Hauser-Kraus环化进行研究，使用LDA处理，以43%收率得到40；如果使用LiHDMS处理，则会获得30%副产物41和60%期望环合化合物42。
由于前体对甲氧基醌13只有一个可能的位点被进攻，作者开发了一锅法连续环化转化策略：7和对甲氧基醌13首先经LiHDMS处理，发生环化生成醌43，接着依次脱去Alloc和硅基保护基。即可完成最终目标化合物1的全合成。
评述
在这篇文章中，作者描述了一种线型和实用的对映选择性的方法用于乌尼阿霉素的全合成，该方法适用于类似物的合成，并使天然产物易于用于生物和药物开发研究。
从羟基或methoxyisatin开始，整个合成路线特征有：Noyori不对称还原，Yamaguchi乙炔-吡啶偶联,一个立体选择性的乙炔醛环合、以及一个新开发的环化反应。
总的来说，所开发的简化合成包括22个线性步骤(14个色谱分离)，总收率11%。所开发的合成策略和技术已被应用于一系列设计的具有合适功能基团的类似物的合成。对选定的一些类似物的生物学评价导致了对某些癌细胞系具有低皮摩尔活性的化合物的鉴定。这些化合物和其他类似的化合物可以作为开发用于个性化靶向治疗的抗体-药物偶联物(adc)。