知识科普 | 妊娠期高血糖管理，CDS新指南如是说
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地特胰岛——妊娠期高血糖目前唯一推荐的基础胰岛素类似物。
妊娠期高血糖是目前人们面临的一个全球性的巨大难题，2021年4月19日发布的2020年版《中国2型糖尿病防治指南》（以下简称《CDS指南》）[1]指出：全球20岁以上孕妇高血糖患病率达15.8%，我国各地区患病率平均为17.5%，形式严峻。妊娠期妇女血糖控制不佳会增加母婴不良结局，亟需严格控制血糖，以确保母婴安全及后代的健康。
妊娠期高血糖分为妊娠期糖尿病（GDM）、妊娠期显性糖尿病（ODM）、孕前糖尿病（PGDM）三种类型，分别占妊娠期高血糖比例为83.6%、8.5%、7.9%，以GDM为主。
妊娠期血糖控制不佳（高血糖与低血糖）危害众多，可增加母亲先兆子痫、早产、羊水过多、产后出血等风险，胎儿及新生儿可发生呼吸窘迫综合征、黄疸、低钙血症等风险。
长期来看，母亲再次妊娠时出现糖尿病的风险明显增加，子代发生肥胖、2型糖尿病（T2DM）等代谢相关疾病风险明显增加。因此为了减少妊娠期血糖控制不佳带来的危害，应对妊娠期高血糖妇女进行早期及时的干预和规范治疗。
▎2020年版《CDS指南》指出：
所有类型的妊娠期高血糖孕期血糖目标均为空腹血糖<5.3mmol/L，餐后1h血糖<7.8mmol/L，餐后2h血糖<6.7mmol/L，对于普通成年T2DM患者的血糖目标为空腹血糖4.4-7.0mmol/L，非空腹<10.0mmol/L，可见妊娠期高血糖的控制目标较普通糖尿病患者更为严格[1]。
此外，此次《CDS指南》新纳入了葡萄糖目标范围内时间（TIR）作为血糖控制的重要目标，对妊娠期高血糖等特殊患者也提出了TIR控制目标，孕期1型糖尿病 TIR >70%，T2DM及GDM患者TIR >90%。
孕期降糖同时还应避免低血糖。当血糖<3.3 mmol/L，需调整治疗方案，给予即刻处理，补充葡萄糖或含糖食物。
一般意识清楚者口服15-20g糖类食品，血糖仍≤3.9 mmol/L，再给予葡萄糖口服或静脉注射；意识障碍者给予静脉注射50%葡萄糖液20-40ml或肌内注射胰高糖素0.5-1.0mg，血糖仍≤3.0mmol/L，继续给予50%葡萄糖60ml静脉注射。
妊娠期高血糖用药具有一定的特殊性，2020年版《CDS指南》也给出了具体的用药意见，能够提示我们选择合适的降糖药物。
二甲双胍是治疗T2DM的一线首选用药，且《CDS指南》明确提出，若无禁忌证，二甲双胍应一直保留在糖尿病的药物治疗方案中，不过对于妊娠期高血糖来说，我国尚无二甲双胍孕期应用的适应证，需在患者知情同意的情况下应用，不推荐妊娠期单用二甲双胍，需在胰岛素基础上联合应用。除二甲双胍外，其他口服降糖药均不推荐应用于孕期。
胰岛素是治疗所有类型糖尿病的重要降糖药物，对于妊娠期高血糖来说，《CDS指南》明确指出可以安全使用的胰岛素包括所有的人胰岛素（短效、中效及预混的人胰岛素）、胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素、地特胰岛素）。
对于空腹及餐后血糖均升高，推荐三餐前短效/速效胰岛素联合中效/地特胰岛素治疗，预混胰岛素应用存在局限性，不作为常规推荐。
相比2017年版《CDS指南》，2020年版CDS指南在此前用药基础上，增加了地特胰岛素。美国食品药品管理局（FDA）对其为B级推荐，国际糖尿病联盟（IDF）、美国妇产医师协会（ACOG）、美国内分泌医师协会（AACE）等均推荐地特胰岛素在妊娠期使用（其他长效胰岛素类似物未做推荐）。
虽然胰岛素不能透过胎盘，但并不是所有的胰岛素都可以在妊娠期使用，为了能够帮助孕期降血糖，胰岛素需满足两个条件。
首先，需要有大量随机对照临床试验（RCT）证据支撑其孕期降糖的有效性与安全性。
国内有综述汇总了地特胰岛素在妊娠中使用的随机对照试验，确证了地特胰岛素在妊娠期间血糖控制方面的疗效和耐受性[2]。
相关研究显示[3，4]地特胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH）组改善糖化血红蛋白水平相当，但在孕24周和孕36周时地特胰岛素组空腹血糖水平更低；与NPH组的整体、日间、夜间低血糖和严重低血糖发生率无显著差异，两组的妊娠结局相当。
此外，联用用药方面，研究显示[4]地特胰岛素+门冬胰岛素与NPH+门冬胰岛素相比，血糖达标率更高（41%vs32%）、空腹血糖水平更佳，其他安全性数据两组类似。
其次，在选择胰岛素治疗孕期高血糖时，还需关注一个与胎儿生长发育密切相关的生长因子——胰岛素样生长因子-1（IGF-1），它不仅在妊娠生理状态下促进胎儿形成及生长发育，而且与先兆子痫、妊娠合并糖尿病、GDM、胎儿生长受限等围产疾病的发生发展密切相关[5]。
IGF-1与胰岛素的结构非常相似，具有类胰岛素以及促进有丝分裂的作用[6，7]。胰岛素受体（IR）与IGF-1受体有70%的同源性，可以少量结合对方的配体。胰岛素类似物的促有丝分裂作用主要由IGF-1受体介导，故与IGF-1受体亲和力增加能增强其促有丝分裂作用。
从IGF-1亲和力差异方面，有国外研究显示[8]，甘精胰岛素与IGF-1受体的亲和力约为人胰岛素的6.5倍，而地特胰岛素与IGF-1受体的亲和力则为人胰岛素的1/6。对IGF-1受体具有较低亲和力的地特胰岛素促有丝分裂作用更弱，因此安全性更高，在妊娠期高血糖的治疗中更具优势。
正是由于满足了这两点，地特胰岛素成为2020年版《CDS指南》唯一推荐的适用于妊娠期糖尿病的基础胰岛素类似物，受到临床“青睐”。
妊娠期妇女应将血糖控制在正常范围，保障母婴的安全。用药选择上，根据2020年版《CDS指南》及国外指南推荐，选择兼顾安全性与有效性的降糖药。其中地特胰岛素是新版《CDS指南》唯一推荐的基础胰岛素类似物，在安全性、有效性、体重影响等方面均较其他胰岛素有明显优势，为妊娠期高血糖优先考虑的长效胰岛素。
参考文献
[1] 中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.
[2] 杨慧霞. 中国糖尿病杂志. 2015;23(4):381-384.
[3] Mathiesen ER, et al. Diabetes Metab Res Rev. 2011;27(6):543-551.
[4] Mathiesen ER, et al. Diabet Care. 2012;35(10):2012-2017.
[5] 牛海英. 国外医学妇产科学分册. 2004;31(4):238-240.
[6] Ann Hellström, et al. Acta Paediatrica. 2016;105(6):576-86.
[7] Dupont J, et al. Endocrinology. 2001;142(11):4969-4975.
[8] Kurtzhals P, et al. Diabetes. 2000;49(6):999-1005.