EDTA速递丨布达佩斯CKD-MBD热浪来袭:无动力骨病、继发性甲旁亢、钙化防御条分细缕
欧洲肾脏协会和欧洲透析与移植协会(ERA-EDTA)成立于1963年,目标是促进肾脏病、透析、肾移植、高血压及相关学科医学与临床工作的发展。今年,主题为“Precision Nephrology”的第56届欧洲肾脏病年会(ERA-EDTA年会)于上周(6月13-16日)在匈牙利布达佩斯举行,超过9000名来自世界各地的肾脏病医师、学者和临床研究人员以及其他多学科肾脏病护理领域的医疗保健人员参加了本届会议。
本届大会上,多名专家学者以主题报告或壁报的形式,汇报交流了CKD-MBD相关的主题内容,协和麒麟医学采撷了这颗多瑙河畔的明珠,与君共赏~
纵是六月仲夏,烟雨郁蒸,抑或骄阳炎炎,但风扫荷露,夏树鸣蝉里,静心须臾的阅读,亦不失悠然自得。
地诺单抗、西那卡塞、PTX-疾病治疗的同时是否可能诱发了无动力性骨病?
继发性甲旁亢管理进展-将相辈出的拟钙剂家族
CKD患者中,抗衰老蛋白Klotho与心血管事件和死亡率的相关性如何?
FGF23已是昨日黄花?
东南大学附属中大医院:骨扫描技术在钙化防御早期诊断中的价值
江苏省区域性钙化流行病学调查
血管钙化机制:维生素D介导的M2表型巨噬细胞SGKI表达促进血管平滑肌分化
英国钙化防御登记中心:患者死亡率与治疗方案调查
“狮面人”综合征存在GNAS1, FGF23,FGFR3多基因突变
不同部位骨密度与终末期肾病死亡率的关系
HR-pQCT同时评估晚期CKD患者的血管钙化与骨微结构
DOPPS研究:使用6个月血磷AUC管理HD患者高磷血症
透析患者的医疗资源使用和成本情况:意大利数据
地诺单抗、西那卡塞、PTX-疾病治疗的同时是否可能诱发了无动力性骨病?
Are we inducing adynamic bone disease, and is that a problem?
瑞典卡罗林斯卡医学院Mathias Haarhaus教授
01
无动力性骨病(ABD)有哪些风险因素?有哪些治疗方案会引起骨转运降低?这些药物引发的低转运是否会带来临床危害?
🔵 ABD与死亡率、心血管疾病,及血管钙化有关,无直接证据表明与骨折风险有关(低PTH及BALP降低骨折风险)。
🔵 ABD的发生是多因素直接或间接作用的结果,危险因素包括营养不良、炎症、糖尿病、大量使用维D和钙剂、含铝磷酸盐结合剂、高龄、骨细胞功能障碍及骨骼PTH抵抗等。PTH相对不足是ABD发生的关键环节之一。低骨转运状态本身并不会增加患者风险,但需考虑其病因可能导致的潜在风险(营养不良/炎症/糖尿病增加并发症风险,大量使用维D和钙剂引发血管钙化等)。
🔵 骨吸收抑制剂、PTX、拟钙剂引起的低转运并不会增加心血管风险。
骨吸收抑制剂:FREEDOM 研究证实地诺单抗降低骨折发生率,增加骨密度;地诺单抗不加剧非CKD患者和CKD-5D期患者的血管钙化;48例血透患者使用地诺单抗及阿仑膦酸钠治疗12个月,与对照组相比,CACS评分无显著差异。
PTX:显著降低髋骨骨折风险32%,降低总体骨折风险31%
西那卡塞:EVOLVE研究-显著降低心血管事件风险(OR: 0.52)及死亡率(OR: 0.73),降低骨折风险(ITT分析)
🔵 无动力性骨病应避免高剂量地使用活性维生素D和钙剂
SHPT管理进展-将相辈出的拟钙剂家族
Recent advances in the management of secondary hyperparathyroidism.
德国亚琛工业大学 Jurgen Floege教授
02
欧洲透析患者的最佳iPTH目标是多少?在SHPT的管理中,占据重要地位的治疗方案-拟钙剂,近期有何研究进展?
🔵 欧洲HD患者iPTH与死亡率:iPTH 471pg/mL对应死亡率最低,与KDIGO指南的推荐范围一致
🔵 拟钙剂研究进展:
Etelcalcetide VS 西那卡塞:PTH降低效果显著,但并未改善恶心、呕吐等胃肠道症状。
Evocalcet VS 西那卡塞:PTH降低效果非劣效性,同时胃肠道反应显著减少
西那卡塞引发低血钙:自限性、无临床危害
🔹EVOLVE 研究:SHPT更严重(高基线PTH,基线低血钙,高碱性磷酸酶),高BMI,拉美/俄裔患者人群更易出现
🔹13,732北美HD患者:7%严重低钙血(<7.5mg/dL),69%轻度低钙血(8-8.3mg/dL);16-28%停药;自限性-不管是否采取干预措施,90天内绝大多数患者血钙恢复至8.4mg/dL以上
🔹 欧洲数据库:根据使用西那卡塞后出现(N=610)与未出现(N=295)低钙血症对患者进行分组, 比较分析6个月内出现至少1次心血管事件或死亡的比例,两组在心血管事件发生率上无显著差异,低血钙组的心血管死亡和全因死亡率更低。
拟钙剂改善钙化:Etelcalcetide升高T50,改善钙化(临床试验进行中)
CKD患者中抗衰老蛋白Klotho与心血管事件和死亡率的相关性如何?
Low plasma Klotho is associated with cardiovascular events in hemodialysis, independently of major risk factors, FGF23, arterial stiffness and IMT
希腊 塞萨洛尼基亚里士多德大学 Evangelos memmos
03
FGF-23在其共受体Klotho的协同下与FGFR-1结合, 参与骨矿物质代谢,并影响维生素D和PTH的调控,与CKD病程中的钙磷代谢紊乱、SHPT和心血管疾病等并发症密切相关 。
klotho敲除的小鼠出现早衰,生命缩短,高磷血症,动脉粥样硬化和广泛血管钙化等表现,但Klotho是否可不依赖FGF23而独立作用尚未定论。研究已证实,Klotho在一般人群中与死亡率显著相关。那么在CKD患者中,Klotho与心血管事件和死亡率的相关性如何?
CKD早期klotho即开始降低
希腊前瞻性研究,79例HD患者中,与高Klotho组相比,低Klotho组(≤745 pg/ml) 患者距主要终点(全因死亡,MI,中风)的累积自由度较低(HR: 2.137, 95%CI 1.124-4.065),心血管存活率较低((63% vs 88%,p= 0.029),总生存率也较低。
即使在cFGF23、PTH、钙磷乘积、已确定的危险因素、cfPWV和ccIMT调整后,低Klotho与主要结果的相关性仍然显著。
结果提示,低klotho水平可能加剧血透患者的心血管疾病,而高Klotho可能起到一定的保护作用,但作用机制可能与已知的心血管风险因素不同,尚需进一步研究阐明其确切作用。
FGF23已是昨日黄花?
Is FGF23 outdated?
荷兰阿姆斯特丹自由大学 Marc Vervloet教授
04
FGF23涉及CKD的多项进程,并与多种风险因素互为因果,FGF23仍 是 CKD 患者无可争议的危险因素,仍需更多的关注和研究投入,而并非昨日黄花。另外,FGF23的SNP与心血管风险是否有关?其共受体Klotho有何研究进展?
🔵 CKD进程中,FGF23 的升高可能是矿物质代谢紊乱最早的风向标。
🔵 FGF23持续升高始终与较高的血清磷酸盐水平、较高的磷酸盐排泄分数、较低eGFR有关。高FGF23水平显著增加非CKD患者、CKD患者及HD患者的死亡风险,且与CKD透析患者的左室肥厚(LVH)和心力衰竭有关,且可直接导致LVH。
🔵 FGF23涉及多个进程,既是尿毒症毒素,也是多种因素作用的结果。
🔵 FGF23升高的因素包括高磷血症、磷酸盐的摄入;钙和钙磷乘积;PTH;活性维生素D;炎症;α-Klotho缺失或FGF23抵抗;铁不足;HIF-1α;高心肾负荷、心衰;清除减少;促红素;镁剂
🔵 SNP分析:FGF23的部分单核苷酸多态性(SNP)增加心衰和心血管死亡风险
🔵 X-射线晶体衍射揭示,分泌型的α-klotho以共受体的形式结合FGFR1和FGF23,发挥生物调节作用,且Klotho可通过血液循环到达其它组织,进而介导FGF23在不表达α-klotho的肾近端小管,心肌组织等部位发挥作用,破解了Klotho的组织分布特异性疑问。
🔵 降低FGF23的有效方案包括:拟钙剂、磷结合剂、血液过滤
西那卡塞:EVOLVE研究证实西那卡塞可治疗显著降低血清FGF23>50%,且与较低的心血管死亡和心血管事件有关。
非含钙磷结合剂可显著降低63% FGF23。
相对HD,HDF可显著降低FGF23
钙化防御预后极差,且通常确诊即是晚期。东南大学附属中大医院分析了钙化防御(N=15,皮肤活检确诊)和非钙化防御(N=30)的患者的骨扫描结果,证实以骨扫描技术来进行钙化防御的早期诊断,阳性率73.3%,特异性83.3%,阳性预测值0.69,阴性预测值0.86,适用于以患者行皮肤活检前的初筛,具有一定的临床价值。
江苏省区域性钙化流行病学调查
中国的首项钙化防御的区域性流行病学调研,以问卷调研的形式,纳入了江苏地区30个透析中心的3418名血透患者,为中国钙化防御的诊断和治疗提供依据。调研显示,只有9%的患者了解该疾病的名称,证实了公众患者教育工作的不足。行皮肤活检的患者比例较低,已确诊患者21例,其中66.7%为男性,平均年龄54.2岁,透析龄108.9个月,9例伴糖尿病,14例伴继发性甲旁亢(平均iPTH 803.5 pg/mL)。然而除确诊患者外,10.3%的被调研透析患者伴有不同形式和程度的皮肤损伤,28.8%的患者存在进行性的皮损及潜在的钙化防御风险。
血管钙化机制:维生素D介导的M2表型巨噬细胞SGKI表达促进血管平滑肌分化
活性维生素D及其类似物可能会促进血管钙化的发生,研究人员证实,骨化三醇可显著增加M2巨噬细胞中SGK1的表达。而M2巨噬细胞促进血管平滑肌(VSMCs)的分化(RUNX2,ALPL增加,SM22α降低),进而促进了血管钙化的进程。同时,相对骨化三醇,帕立骨化醇引起的VSMCs分化效应较弱。而使用SGK1抑制剂可减缓该进程。
英国钙化防御登记中心:患者死亡率与治疗方案调查
英国钙化防御登记中心(UKCS)统计了2012年以来在UKCS登记的59名钙化防御患者的数据,并随访至2018年1月。患者中位年龄为59岁,以女性(58%)和白人(95%)为主,皮肤病变主要分布在下肢(50%),17%的患者伤口完全愈合,29%的患者出现菌血症,患者生存较差,59.3%的患者在随访期间死亡,钙化防御是全因死亡的独立危险因素。硫代硫酸钠和西那卡塞是应用最广泛的治疗策略,但需使用综合治疗方案,以实现最佳管理。
“狮面人”综合征存在GNAS1, FGF23,FGFR3的多基因突变
继发性甲旁亢患者骨骼及矿物质代谢紊乱,部分患者累及面部骨骼改变,出现“狮面人”样临床改变(Sagliker Syndrome,SS)。研究人员对数例SS患者进行了DNA检测,检测GNAS1, FGF23,FGFR3基因是否存在突变。在73.9%(17/23)的患者中,检测到17种不同的GNAS1基因异常。17例患者的FGF23基因中发现了10种不同的突变,FGFR3基因中发现了22种不同的突变。因此,这三个基因在Sagliker综合征中存在大量突变,这些基因功能可能与疾病存在密切关系。
不同部位骨密度与终末期肾病死亡率的关系
骨质疏松症是ESRD患者的主要问题,它会导致患者死亡率以及因骨折等并发症造成的成本上升。Ken Iseri等研究者评估了不同骨位的骨密度,并分析了哪些与ESRD患者死亡率增加有关。研究结论是低头颅和骨盆骨密度、低总骨密度是全因和CVD死亡风险增加的独立预测因子。这些可能是评估ESRD患者骨密度的合适位置。
HR-pQCT同时评估晚期CKD患者的血管钙化与骨微结构
目前,CKD患者血管钙化的主要评估方式是腹主动脉钙化(AAC) x线成像。目前有证据表明,可通过高分辨率外周定量计算机断层扫描(HR-pQCT)评估骨微结构,并用以检测诊断透析患者的踝关节的血管钙化。一项研究旨在研究晚期CKD患者血管钙化与骨微结构的关系,纳入了69名CKD分期为4-5D的患者和68名年龄和性别匹配的对照组。研究发现,晚期CKD患者的踝关节血管钙化较健康对照组严重,尤其是糖尿病患者。踝关节血管钙化与胫骨远端皮质骨微结构恶化有关。晚期CKD患者存在较高的心血管疾病和骨折风险,而HR-pQCT可以同时评估这些患者的骨微结构和血管钙化。
DOPPS研究:使用6个月血磷AUC管理HD患者高磷血症
相对单次指标检测,HD患者6个月的血磷曲线下面积(AUC)可能是更合适的死亡率预测指标。根据DOPPS4-6期来自美国、日本和7个欧洲国家的50,045名HD患者的数据,连续六个月以上较差的磷控制增加HD患者死亡率。患者生存与AUC水平>0.5呈负相关,与AUC=0的参照组相比,AUC>0~0.5的死亡率(95% CI)为0.97(0.90,1.05);AUC>0.5~1的死亡率(0.98,1.17)为1.07(0.98,1.17);AUC>2的HR=1.53(1.38,1.70). 与KDIGO 2017年的CKD-MBD建议一致,AUC可反映长期的磷控制情况,可能为指导HD患者高磷血症的管理提供另一种工具。
透析患者的医疗资源使用和成本情况:意大利数据
意大利伦巴第地区的区域卫生服务数据显示,在约1000万居民中,4,791名患者接受透析治疗,1793人患有SHPT(37.4%)。在非SHPT人群中,2009-2012年每位患者的总费用为147,151欧元,SHPT人群中为166,219欧元。主要的成本是透析,其次是住院治疗。去年非SHPT患者的生命成本为46,960欧元,SHPT患者的生命成本为52,368欧元。在SHPT人群中,帕立骨化醇、西那卡塞和司维拉姆是处方最广泛的药物,而司维拉姆、骨化三醇和脱氢酶抑制剂是非SHPT人群中处方最多的药物。除了CKD相关的药物外,PPIs和心血管疾病药物在这两个人群中都是处方最多的。
本文仅供医学、药学专业人士阅读