专家论坛｜肝硬化门静脉高压相关并发症的防治原则
肝硬化是引起门静脉高压症最常见的原因。临床上往往把肝静脉压力梯度(HVPG)作为评估肝硬化患者门静脉压力变化的金标准，HVPG对食管、胃静脉曲张破裂出血以及门静脉高压相关并发症发生、进展和死亡有很高的预测价值。HVPG正常值范围为3~5 mm Hg，5~10 mm Hg为轻度门静脉高压, 10 mm Hg以上为临床显著门静脉高压症［1］。门静脉高压是静脉曲张形成与发展、肝硬化失代偿(腹水相关并发症、静脉曲张破裂出血等)、肝衰竭及肝细胞癌发生与发展的独立危险因素。现将门静脉高压相关的食管胃静脉曲张、自发性腹膜炎、肝肾综合征（HRS）以及肝性脑病（HE）等并发症的预防和治疗原则作一综述。
1食管胃静脉曲张破裂出血(EVB)
EVB是肝硬化门静脉高压最常见与最危险的并发症之一。有研究［2］表明，食管静脉曲张患者中每年发生曲张静脉出血的概率为10％~30％，其中首次出血病死率为20%~35％，虽然大约40％的患者EVB可自行停止，但6周病死率仍为15%~20％。所以早期、全程、规范的预防及治疗是提高门静脉高压食管胃静脉曲张患者生存率的关键。
HVPG 5~10 mm Hg是发生静脉曲张的预测因子，称为“亚临床门静脉高压”;HVPG 10~12 mm Hg称为“显性临床门静脉高压”，是肝硬化发生失代偿的重要预测因子;HVPG＞20 mm Hg是预后不良的有效预测因子。HVPG降低至12 mm Hg以下或较基线值下降至少20%者，可以使静脉曲张再出血率减少，腹水、HE和死亡的发生风险均会降低，称为降门静脉压药物“治疗应答有效”［3］。瞬时弹性成像等无创检查方法可以作为初筛手段。
胃镜是诊断食管胃静脉曲张以及出血最可靠的方法。目前大多数指南均强调早期胃镜干预，2015年“英国指南”及“Baveno Ⅵ”均推荐12 h内进行内镜检查［4-5］，我国建议在出血12~24 h内进行胃镜干预，代偿期肝硬化患者内镜检查频率为每1~2年1次，失代偿期肝硬化患者每0.5~1年1次，诊断描述可以按照LDRf分型［3］，也可以采用国际通用的其他分型方法描述。
1.1 一级预防
可以定期行内镜检查并评估门静脉压力水平，或者使用瞬时弹性成像技术作为初筛手段。初筛怀疑门静脉压力增高的患者，建议行HVPG检查。
1.1.1 食管静脉曲张
对无或者轻度曲张静脉使用非选择性β受体阻滞剂(NSBB)不能达到预防效果［6-7］。对中重度曲张静脉，主要措施为使用NSBB或者采用内镜下曲张静脉套扎术(EVL)。NSBB能阻止代偿期肝硬化患者向肝硬化失代偿期进展，进而降低肝硬化患者病死率［8］。卡维地洛在预防首次静脉曲张出血风险及患者总体生存方面均优于普萘洛尔［9］。
靶向降低门静脉压力的药物可以阻止肝纤维化、改善内皮功能障碍、减轻肝内炎症及减少门静脉血流等，其中辛伐他汀降低HVPG的效果可与NSBB叠加，能够延长Child-Pugh A级和B级肝硬化患者的生存时间［10-11］。
1.1.2 胃曲张静脉
在胃曲张静脉内注射组织胶出血率显著低于NSBB和无治疗组，病死率显著下降［12］。但是组织胶注射可能出现异位栓塞、继发感染、误穿动脉等并发症，术前要充分评估。
1.2 急性EVB
对于急性EVB患者，首先要积极纠正低血容量休克、控制出血、稳定生命体征，防止出现继发感染、电解质酸碱平衡紊乱、HE等。可以通过以下方法进行控制出血。
1.2.1 药物治疗
(1)血管加压素及其类似物。血管加压素首次控制出血率为50%～60%，停药24～48 h再出血率高达45%，约1/3患者出现明显的不良反应［5］。（2）生长抑素及其类似物。奥曲肽25 μg/h和50 μg/h在72 h内控制静脉曲张出血率分别为71.8%、91.7%［13］。（3）抗菌药物。使用头孢三代类抗生素或者喹诺酮类药物5～7 d可以预防继发出血相关的感染，降低病死率。(4)质子泵抑制剂。应用质子泵抑制剂使胃液pH＞5时可以显著提高止血成功率。
1.2.2 三腔二囊管压迫止血
对于药物无法控制的出血，在没有急诊内镜与经颈静脉肝内门体分流术(TIPS）治疗条件时，可以使用此方法，使用三腔二囊管压迫控制出血率为80%～90%，但再出血率约50%以上。
1.2.3 内镜治疗
包括EVL、曲张静脉硬化剂注射、组织胶注射、自膨式覆膜食管金属支架、金属夹夹闭、电凝等方法。
1.2.4 TIPS治疗
TIPS可以用于急诊治疗，也可以作为药物和/或内镜治疗失败患者的补救治疗。聚四氟乙烯内膜支架明显降低了TIPS术后HE、再狭窄以及血栓形成等并发症的出现［14］。
1.2.5 外科手术治疗
现在外科手术用于急诊门静脉高压性出血的治疗越来越少。
1.3 二级预防
对于曾经出血的患者，应该及时进行二级预防，包括药物、内镜、介入与外科治疗等措施，使曲张静脉减少、消失，降低再出血率与病死率。
1.3.1 药物治疗
在血液动力学应答方面，卡维地洛优于普萘洛尔，但是NSBB可增加Child-Pugh C级患者的病死率［15-17］。
1.3.2 内镜治疗
有研究［18］显示，普萘洛尔联合内镜治疗可显著减少6、12及24个月静脉曲张再出血率，24个月出血病死率显著低于单独内镜治疗。NSBB联合内镜治疗可以作为肝硬化静脉曲张出血的标准二级预防方法。
1.3.3 介入治疗
TIPS能迅速降低门静脉压力,有效止血率超过90%。对于肝硬化合并门静脉血栓形成的患者,首次出血后TIPS预防再出血的效果明显优于EVL联合NBSS治疗。TIPS预防复发出血优于内镜治疗［19］。但TIPS术后总体生存率并无明显改善。
1.3.4 外科手术
包括分流与断流手术。分流手术主要手术方式包括全门体分流术、部分性分流术和选择性分流术三大类，可以显著降低食管胃静脉曲张再出血风险，但术后发生HE的风险明显增加。门奇静脉断流术可以显著减少曲张静脉再出血的风险，但术后出现海绵样变性与门静脉血栓形成发生率明显升高［19］。肝移植是治愈肝硬化门静脉高压症的唯一方法。
2自发性腹膜炎
自发性细菌性腹膜炎（SBP）往往在肝硬化腹水基础上，排除继发感染因素的情况下发生，是终末期肝病患者常见并发症（40%～70%）。
有SBP 病史的肝硬化患者 1年内SBP复发率40%～70%。SBP的诊断主要是基于腹水中性粒细胞＞250/ml，SBP腹水培养可以阴性。所有疑似SBP的患者，最好在用抗生素治疗前进行血、尿与腹水培养指导抗生素治疗。
SBP的病原体最常见的是革兰阴性杆菌［20］。如果考虑SBP，在进行病原学检查前，先开始经验性抗感染治疗，一般选用三代头孢类抗菌药，如果头孢类抗菌药过敏，可以选用氟喹诺酮类抗菌药物，然后根据药敏检查结果及时调整抗菌药物。对于腹水培养阴性患者，要根据病情及时调整抗菌药物。如果腹水培养提示多种微生物感染，需排除继发性细菌性腹膜炎。在使用抗菌药物的同时给予人血白蛋白、新鲜血浆可显著提高生存率［21］。
SBP大多数为肠道细菌易位引起,肝硬化患者腹水蛋白低于15 g/L或者肝硬化(Child-Pugh评分≥9分和血清胆红素≥3 mg/dl)伴有肾功能损害或血钠≤130 mmol/L的患者均为高危人群，欧洲指南［22］推荐可长期口服诺氟沙星作为一级预防和SBP恢复后的二级预防。
3肝肾综合征（HRS）
肝硬化腹水患者如果出现肾小球滤过率急性显著下降，SCr＞133 μmol/L并排除其他急性肾损伤（AKI）原因就可以诊断HRS。HRS只是AKI的一种功能形式［23］。HRS的诊断标准：（1）肝硬化合并腹水；（2）无休克；（3）SCr升高大于基线水平50%以上，＞133 μmol/L；（4）至少停用2 d利尿剂并且使用人血白蛋白 1 g·kg-1·d-1，直到最大100 g/d扩容后肾功能无持续性改善；（5）近期无肾毒性药物使用史；（6）无肾实质疾病。
3.1 HRS的治疗
HRS预后差，应及时给予相应治疗。（1）药物治疗。特利加压素能改善HRS-AKI患者的肾功能，疗效40%～50%［24］。生长抑素类似物、米多君联合人血白蛋白可作为特利加压素的替代方法。去甲肾上腺素联合人血白蛋白。普通利尿剂可激活神经-内分泌反射,刺激抗利尿激素的不适当释放，引起循环内游离水份大量潴留, 导致渗透压进一步降低，有可能加重肾功能损害。托伐普坦可选择性结合非肽类血管加压素受体，抑制抗利尿激素作用而不刺激交感神经或醛固酮系统，排水不排钠，可增尿量并纠正低钠血症，对肾脏功能无明显影响［25］。（2）肾脏替代治疗。肾脏替代治疗仅用于HRS并发严重高钾血症、代谢性酸中毒、容量超负荷需要肾脏替代治疗时的抢救治疗，并不能改善预后，对部分1型HRS患者可能改善肾功能。（3）TIPS可改善HRS-AKI患者的肾功能。（4）肝移植。HRS-AKI短期内病死率高，移植术后生存率约为65%［26］。
3.2 HRS的预防
静脉输注白蛋白治疗可降低HRS的发生率和改善生存率。肝硬化腹水容易发生细菌感染，预防性使用抗菌药物可以减少HRS的发生。及时纠正电解质、酸碱平衡紊乱。对于已经出现HRS的患者，慎用NSBB预防EVB［27］。己酮可可碱治疗可降低重症酒精性肝炎以及进展性肝硬化患者HRS的发生率［28］。
4肝性脑病（HE）
HE是各类重症肝脏疾病较为常见的并发症，是肝硬化患者的主要死亡原因之一［29］。目前认为肠道来源的氨以及肠源性内毒素血症与HE的发病直接有关。感染、高蛋白饮食、消化道出血、过度利尿、酸碱电解质紊乱、便秘等都是常见的发病因素，应该及时观察发现并给予相应处理。
4.1 HE的治疗
主要治疗措施包括：（1）减少氨的产生。大多数肝硬化患者存在营养不良，在临床中往往会过度限制蛋白质饮食，由此可能引起肌肉营养不良，从而更容易出现HE［30］。HE患者摄入热卡35～40 kcal·kg-1·d-1，摄入蛋白1.2～1.5 kcal·kg-1·d-1是安全的［29］。（2）减少氨的吸收。乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态；通过降低结肠pH值，发挥渗透效应，并改善细菌氨代谢，从而发挥导泻作用，是治疗及预防 HE 的临床常用药物。利福昔明治疗HE 的疗效与肠道不吸收双糖相同，且耐受性及安全性较肠道不吸收双糖更好。微生态调节制剂可以促进对宿主有益的细菌菌株生长，抑制有害菌群繁殖以改善HE。（3）促进氨的解毒。L-鸟氨酸L-门冬氨酸可作为替代治疗或用于常规治疗无反应的患者。有研究［31］发现，与非肠道吸收双糖、支链氨基酸、新霉素比较，L-鸟氨酸L-门冬氨酸对显性肝性脑病的临床疗效更好，利福昔明能更好地降低血氨浓度，而新霉素副作用更大。
4.2 HE的预防
4.2.1 一级预防
一级预防是为了防止HE的首次发生。对急性/慢性肝衰竭、肝硬化、TIPS术后以及外科分流手术后患者，要注意其性情变化，及时发现轻微HE。积极治疗原发病，注意营养摄入，纠正低蛋白血症，适当利尿。要防止感染、消化道出血、电解质紊乱，如果出现这些并发症，要及时处理，同时要避免过度利尿，保持大便通畅。
4.2.2 二级预防
二级预防是防止HE的复发。应积极治疗原发病，同时要重视健康宣教，在诊疗过程中注意观察患者的性格、行为变化，并告知家属一起注意其变化。避免过度高蛋白质饮食，注意进食易消化饮食，观察尿量、大便性状、体温、腹部体征等情况，预防感染、消化道出血发生。有研究［30］表明乳果糖、拉克替醇预防HE有一定作用。
5小结
对于门静脉高压规范化诊疗应重视原发病和全程治疗，强调早筛早诊、积极预防、合理救治等链条式全病程管理。对患者制订个体化、精准化管理的预防和治疗方案［32］。
志谢：感谢祁小龙教授对该论文的指正。
参考文献:
［1］Chinese Portal Hypertension Diagnosis and Monitoring Study Group (CHESS)；Minimally Invasive Intervention Collaborative Group, Chinese Society of Gastroenterology；Emergency Intervention Committee, Chinese College of Interventionalists, et al. Consensus on clinical application of hepatic venous pressure gradient in China(2018)［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(12): 2526-2536. (in Chinese)
中国门静脉高压诊断与监测研究组(CHESS)， 中华医学会消化病学分会微创介入协作组， 中国医师协会介入医师分会急诊介入专业委员会， 等. 中国肝静脉压力梯度临床应用专家共识（2018版）［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(12): 2526-2536.
［2］MCDONALD SA, BARCLAY ST, HUTCHINSON SJ, et al. Uptake of endoscopic screening for gastroesophageal varices and factors associated with variceal bleeding in patients with chronic hepatitis C infection and compensated cirrhosis, 2005-2016: A national database linkage study［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2019, 50(4): 425-434.
［3］Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Gastroenterology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Endoscopy, Chinese Medical Association. Guidelines for the diagnosis and treatment of esophageal and gastric variceal bleeding in cirrhotic portalhy pertension［J］. J Clin Hepatol, 2016, 32(2): 203-219.(in Chinese)
中华医学会肝病学分会, 中华医学会消化病学分会, 中华医学会内镜学分会. 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南［J］. 临床肝胆病杂志, 2016, 32(2): 203-219.
［4］de FRANCHIS R, Baveno VI Faculty. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension［J］. J Hepatol, 2015, 63(3): 743-752.
［5］GARCIA-TSAO G, ABRALDES JG, BERZIGOTTI A, et al. Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases［J］. Hepatology, 2017, 65(1): 310-335.
［6］GROSZMANN RJ， GARCIA-TSAO G， BOSCH J， et al. Beta-blockersto prevent gastroesophageal varices inpatients with cirrhosis［J］. N Engl J Med, 2005, 353(21)：2254-2261.
［7］TRIPATHl D， STANLEY AJ， HAYES PC， et al. U.K. guidelines on the management of variceal haemorrhage in cirrhotic patients［J］. Gut， 2015， 64(11)：1680-1704．
［8］VILLANUEVA C, ALBILLOS A, GENESC J, et al. β blockers to prevent decompensation of cirrhosis in patients with clinically significant portal hypertension (PREDESCI): A randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentretrial［J］. Lancet, 2019, 393(10181): 1597-1608.
［9］SHARMAM, SINGHS, DESAIV, et al.Comparison of therapies for primary prevention of esophageal variceal bleeding: A systematic review and network meta-analysis［J］. Hepatology, 2019, 69(4): 1657-1675.
［10］ABRALDES JG, VILLANUEVA C, ARACIL C, et al. Addition of simvastatin to standard therapy for the prevention of variceal rebleeding does not reduce rebleeding but increases survival inpatientswithcirrhosis［J］. Gastroenterology, 2016, 150(5): 1160-1170.
［11］GLUUD LL, KRAG A. Banding ligation versus beta-blockers for primary prevention in oesophageal varices in adults［J］. Cochrane Database Syst Rev, 2012, (8): CD004544.
［12］MISHRASR, SHARMABC, KUMARA, et al. Primary prophylaxis of gastric variceal bleeding comparing cyanoacrylate injection and beta-blockers: A randomized controlled trial［J］. J Hepatol, 2011, 54(6): 1161-1167.
［13］Cooperation Group for the Survey of Octreotide. Efficacy of octreotide in the treatment of acute variceal bleeding in cirrhotic patients: A prospective, multicentric and randomized clinical trial［J］. Chin J Dig, 2005, 25(1): 37-40. （in Chinese）
奥曲肽全国协作组. 两种剂量奥曲肽治疗食管、胃静脉曲张大出血多中心随机对照临床疗效观察［J］. 中华消化杂志, 2005, 25(1): 37-40.
［14］RSSLE M. TIPS: 25 years later［J］. J Hepatol, 2013, 59(5): 1081-1093.
［15］SUHOCKI PV, LUNGREN MP, KAPOOR B, et al. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt complications: Prevention and management［J］. Semin Intervent Radiol, 2015, 32(2): 123-132.
［16］SIRAMOLPIWAT S. Transjugular intrahepatic portosystemic shunts and portal hypertension-related complications［J］. World J Gastroenterol, 2014, 20(45): 16996-17010.
［17］SINAGRA E, PERRICONE G, D’AMICO M, et al. Systematic review with meta-analysis: The haemodynamic effects of carvedilol compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis［J］. Aliment Pharmacol Ther, 2014, 39(6): 557-568.
［18］FUNAKOSHI N, SGALAS-LARGEY F, DUNY Y, et al. Benefit of combination β-blocker and endoscopic treatment to prevent variceal rebleeding: A meta-analysis［J］. World J Gastroenterol, 2010, 16(47): 5982-5992.
［19］Chinese Society of Spleen and Portal Hypertension Surgery, Chinese Society of Surgery, Chinese Medical Association. Expert consensus on diagnosis and treatment of esophagogastric variceal bleeding in cirrhotic portal hypertension (2019 edition)［J］. Chin J Dig Surg, 2019, 18(12): 1087-1093. (in Chinese)
中华医学会外科学分会脾及门静脉高压外科学组. 肝硬化门静脉高压症食管、胃底静脉曲张破裂出血诊治专家共识(2019版)［J］. 中华消化外科杂志, 2019, 18(12): 1087-1093.
［20］WIEST R, KRAG A, GERBES A. Spontaneous bacterial peritonitis: Recent guidelines and beyond［J］. Gut, 2012, 61(2): 297-310.
［21］SORT P, NAVASA M, ARROYO V, et al. Effect of intravenous albumin on renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis［J］. N Engl J Med, 1999, 341(6): 403-409.
［22］European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis［J］. J Hepatol, 2018, 69(2): 406-460.
［23］ANGELI P, GINS P, WONG F, et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in patients with cirrhosis: Revised consensus recommendations of the International Club of Ascites［J］. J Hepatol, 2015, 62(4): 968-974.
［24］GLUUD LL, CHRISTENSEN K, CHRISTENSEN E, et al. Systematic review of randomized trials on vasoconstrictor drugs for hepatorenal syndrome［J］. Hepatology, 2010, 51(2): 576-584.
［25］SCHRIER RW, GROSS P, GHEORGHIADE M, et al. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia［J］. N Engl J Med, 2006, 355(20): 2099-2112.
［26］BOYER TD, SANYAL AJ, GARCIA-TSAO G, et al. Impact of liver transplantation on the survival of patients treated for hepatorenal syndrome type 1［J］. Liver Transpl, 2011, 17(11): 1328-1332.
［27］BOSSEN L, KRAG A, VILSTRUP H, et al. Nonselective β-blockers do not affect mortality in cirrhosis patients with ascites: Post Hoc analysis of three randomized controlled trials with 1198 patients［J］. Hepatology, 2016, 63(6): 1968-1976.
［28］European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis［J］. J Hepatol, 2010, 53(3): 397-417.
［29］VILSTRUP H， AMODIO P， BAJAJ J， et al. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the American Association for the study of liver diseases and the European association for the study of the liver［J］. Hepatology， 2014， 60（2）: 715-735.
［30］Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association. Guidelines on the management of hepatic encephalopathy in cirrhosis［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(10): 2076-2089. (in Chinese)
中华医学会肝病学分会. 肝硬化肝性脑病诊疗指南［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(10): 2076-2089.
［31］ZHU GQ， SHI KQ， HUANG S， et al. Systematic review with net-work meta-analysis: The comparative effectiveness and safety of interventions in patients with overt hepatic encephalopathy［J］. Aliment Phamacol Ther， 2015， 41（7）: 624-635.
［32］QI XL. Full-course management of portal hypertension: Simplicity is the ultimate sophistication［J］. Chin J Hepatol, 2020, 28（9）： 721-723. (in Chinese)
祁小龙. 门静脉高压全病程管理： 至繁归于至简［J］. 中华肝脏病杂志， 2020, 28（9）： 721-723.
韦炜, 洪依萍. 肝硬化门静脉高压相关并发症的防治原则[J]. 临床肝胆病杂志, 2021, 37(1): 22-25.
本文编辑：林姣
公众号编辑：邢翔宇
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