IFNAR1基因研究进展

干扰素（interferon, IFN）是一组天然存在的细胞因子，最初是以其干扰细胞病毒复制的能力而得名。干扰素具有重要的免疫调节、抗病毒、抗血管生成、抗增殖和抗肿瘤活性。根据不同干扰素所传递信号的受体不同，通常将干扰素分为3个主要类型：Ⅰ型干扰素、Ⅱ型干扰素和Ⅲ型干扰素。Ⅰ型干扰素是目前临床上抗病毒治疗的主力，也是最常用的一类抗生素。

IFN和靶细胞上的受体结合介导其生物学效应。I型干扰素的受体由IFNAR1和IFNAR2两个亚单位组成。IFNAR1结合I型IFN后，可激活对调节生长、存活、分化、病原体抗性和抗病毒免疫至关重要的JAK-STAT信号通路，触发许多蛋白质的酪氨酸磷酸化，包括JAK、TYK2、STAT蛋白质等。可以自身形成活性IFNB1受体，并激活不涉及JAK-STAT途径激活的信号级联（通过相似性）。

图1. 由I型IFN激活的经典Jak/STAT信号通路。IFNAR1相关的Tyk2和IFNAR2相关的Jak1磷酸化STAT2和STAT1，与IRF9一起形成ISGF3复合物。该复合物转运至细胞核，并与顺式元件ISRE（Ifn-stimulated Response Element）结合，从而启动了多个Ifn诱导型基因的转录。

与IFNAR1相关的疾病包括丙型肝炎、黄热病、麻疹、乳头状瘤、病毒感染性疾病等。在其相关的途径中有免疫反应IFNα/β信号途径和DAP12受体在NK细胞中的免疫反应作用。在SARS-CoV-2中，先天免疫系统在驱动局部和全身炎症以及细胞因子风暴中的关键作用已得到证实。这种失调的免疫反应集中在干扰素（IFN）和补体激活上，这对于代谢炎症，局部肺组织损伤和全身性多器官衰竭的发展至关重要。IFN通过诱导限制病毒复制的不同步骤的IFN刺激基因（ISG）的表达来控制病毒感染。

图2. SARS-CoV-2介导的肺泡细胞先天免疫应答的可能机制。SARS-CoV-2通过ACE2受体感染肺泡上皮细胞（主要是I型肺泡上皮）。TLR-7对ssRNA识别，将MyD88募集到受体，该受体分别通过MyD88-TRAF6-NIK-IKK-NF-Kb和MyD88-TRAF-6-IRF-7途径诱导促炎性细胞因子和I型干扰素。上皮细胞的破坏和细胞通透性的增加导致病毒的释放。磷酸化的IRF-7易位至细胞核导致I型IFN基因表达并释放IFNα/β。IkappaB激酶（IKKs）直接磷酸化抑制性的IκB家族成员，该成员通常以非活性形式（NF-κB/IκB）的形式螯合NF-κB。但是，IκB的磷酸化通过泛素蛋白酶体的蛋白水解机制导致其泛素化和降解。NF-κB通路的激活导致包括IL-6、IL-1β、IL-8、CCL2、CCL8和CXCL9在内的肺泡细胞诱导异常炎症细胞因子和趋化因子的分泌。

基因编辑小鼠的应用在体内验证了IFNAR在造血、对感染和癌症的先天和后天免疫中介导的I型IFN反应中的重要作用。但是，IFN引起许多生物学效应，甚至在不同细胞类型中也可能完全不同。例如，I型IFN抑制增殖，并且对许多细胞类型具有凋亡作用，但它延长了记忆T细胞的存活时间。Ifnar1基因敲除小鼠缺乏I型干扰素受体功能; 导致免疫反应降低，病毒感染易感性增加。可用于研究抗病毒免疫应答，以及干扰素刺激和JAK-STAT信号传导。

IFNAR1基因在人体组织的表达

图3. 人和小鼠IFNAR1基因mRNA相对表达量，卵巢、肝脏的表达在人和小鼠的表达差距较大（数据经过归一化处理，同物种内部比较，小鼠和人之间无可比性）。数据来源：NCBI。

在过去的几十年中，I型干扰素（IFN）发挥的多效抗肿瘤功能已得到普遍认可，尤其是它们在介导肿瘤与免疫系统中的作用。干扰素-α是FDA批准的第一种用于癌症临床应用的免疫治疗药物。目前，IFN已可以用于病毒感染、多种恶性肿瘤、多发性硬化（MS）、慢性肉芽肿性疾病合并的细菌感染、类风湿关节炎等多种疾病，且随着人们对 IFN 作用机制的探索愈加深入，有助于开发靶标特异性药物来消除IFN的毒性而不损害其疗效。

推荐文献：

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