刘丹：6年随访肺结节终见病灶变化；仅漏1年随访险些错失良机
我们通过对6个病例的回顾和总结，让大家更了解什么是肺结节和肺癌的全程化管理。这些病例当中，有些是全程管理过程中的成功病例，也有一些需要进一步完善。
这个65岁男患起初病灶并不明显，纳入全程化管理进行了长达6年的随访，最终确诊恶性肿瘤行手术治疗
第一个病例：这是一个65岁的男性患者，2014年在体检中发现左肺上叶有一个磨玻璃结节（混合GGO，d=0.9cm）。红色圆圈标识处为病灶所在位置，非常淡薄。我们将患者纳入了全程化管理。临床中遇到这样的病变，首先考虑它是否良性？恶性？或者无法判断？许多老师可能认为无法判断，或者凭第一感觉会认为，这么淡薄的病灶可能是良性病变。如果这样，应该如何进行下一步计划？外科手术？随访观察还是活检？我们最后选择观察。我们认为，如果病人在动态观察中，有可能把握病人的动向。因此，2015-2019年，该患者一直在院外呼吸门诊随访，病灶未见变化。2020年于我院复诊胸部CT，提示病灶增大。
从CT对比情况看，2014年患者的病灶淡薄，2020年病灶密度稍微有所增加。下一步该怎么办？有的老师建议外科手术，也有的老师认为应该继续观察，许多老师认为活检难度很高。我们对患者进行了多学科会诊，包括呼吸、影像、胸外科，患者本身的手术意愿非常强烈，最后采取了手术。初步报告：<左肺上叶>癌（CA），待行免疫组化协助分析。支气管断端：阴性。免疫组化：免疫组化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、P63（-）组织学类型：微浸润性腺癌。因此，该患者可以说是在全程化管理过程中获益的一个病例。
这个随访了4年的56岁男患如能在2018年时手术，可能只是原位癌或是微浸润性癌，手术效果应该会更好
第二个病例：这是一个56岁的男性患者，2017年5月体检发现右下肺结节1+月。CT可见病灶位于右下叶的内基底段，与病例1比较这个磨玻璃结节要实一些，里面可以看见部分空泡征。有空泡征的确不能排除为恶性的可能性，但如果考虑恶性，是否就要马上行手术呢？或者还需要进行随访观察？又或者想办法尝试活检？考虑到这个病灶当时还非常小，约4毫米左右，我们采取了随访观察。对该患者的随访一直持续到2020年。
实际上该患者2018年时病灶已经有一些变化，但病人依从性很差，多次打电话通知，他都不愿意复查，并且对自己的体检报告完全置之不理，但他每年坚持做体检。可以看到，2019年到2020年，患者的病灶明显增大，形态学越来越像恶性病变，能看到有一些分叶的表现。如果这时想办法活检，活检成功率会高很多。2020年11月，患者入院进行胸外科手术治疗。冷冻后石蜡病理诊断：病变部位为右（right）肺下（lower）叶结节，样本类型为活检，病理诊断为查见腺癌。
但是，现在再来回顾这个病例，其实我们还有一些方面原本可以做得更好。因为该患者从2017年到2020年，整整4年的随访期间，他的病灶密度是逐渐增高的，大小也在变化。虽然患者在整个过程中重视度不够，非常不愿意手术，但如果能早一些手术，比如在2018年时手术，可能病人只是原位癌，或者是微浸润性癌，可能手术效果会更好。这就带来一个问题，到底应该在什么时候进行手术？如何在随访中加强与患者的沟通，说服患者在适当时候选择手术。
这个病人错失了在全程管理过程中动态的随访，虽仅仅只差1年随访，但病灶变化非常大，面积变大、浸润范围变广，还有胸膜的浸润
第三个病例：这是一个66岁的男性患者。他主诉为「右胸痛伴发热、痰中带血1个月」入院。该患者刚刚入院时，主要症状是无明显诱因出现右侧胸痛，咳嗽及深吸气时胸痛明显，伴午后低热（37℃左右，最高38℃），伴痰中带血，伴咳少量白痰，盗汗、全身乏力，活动后感心累气紧。患者无畏寒、寒战，无头痛晕厥、无抽搐及意识障碍，无压榨感及濒死感。行胸部CT显示为「慢性支气管炎」。肺气肿伴肺大泡形成；右肺上叶带状软组织影，炎性？肿瘤性质待排；右肺中叶小结节，多系炎性；主动脉壁钙化。患者自行服用「拜复乐 0.4g 口服 qd」抗感染治疗约2周，症状稍好转。
从CT可看到，肺气肿表现的同时患者的右上叶有慢阻肺表现，有一团病灶，仔细看还有很多短的毛刺征，有一些分叶的表现，纵膈窗可以看到，紧贴着胸壁，里面还有液化和坏死的表现。他的病变性质如何？感染性病变还是恶性病变？还是无法判断？我们按照肺脓肿肺部感染的治疗策略，先进行了抗感染治疗，因为病人有高热寒颤表现，血象也有升高。
因此，该患者入院后，考虑感染可能我们予以了特治星抗感染、沐舒坦化痰及可必特雾化解痉等对症治疗，以上为复查胸部CT（2018年7月15日）。
3个月后我们复查CT，病灶确实比之前有明显吸收。再看纵膈窗，液化坏死的地方也明显吸收。这时我们想过，是否再进行穿刺？或者继续观察？是否需要选择激进一点的办法，直接外科手术？到底这个病变是不是一个感染性病变呢？很多老师会选择活检，也有人选择继续观察，但选择活检的更多。很可惜，这个病例我们最后没有进行活检，因为病人没有很强烈的意愿。我们在全科和放射科进行了全科讨论，考虑病人的病灶明显吸收，是否为感染的可能性更大？因此嘱患者定期随访，如果病灶有变化再进行活检，但患者没有再来医院进行复诊。
然而故事并未就此完结。2020年7月，该患者再次来到门诊，又出现了新的症状，咳嗽、咳痰、痰中带血，复查肺部CT出现大小约53*46mm的占位。
可见，占位与原来的位置完全一致，面积较之前明显变大。通过问诊得知，该患者虽然没有到我院复诊，但他于2019年在当地医院做了CT，当时的报告显示：右肺上叶胸膜下软组织片团影，炎症？或其他；2.慢性支气管炎改变、肺气肿；3.肺大泡。患者认为那是感染后遗留的痕迹，没有加以重视。
这时我们考虑的方向：是否再试试抗感染？或者再活检？或者直接外科手术？答案十分一致，大家都认为应该活检，也有的老师建议外科手术。我们选择了先做活检。患者活检后病理结果与最终手术后结果完全一致。胸外手术术后病理：查见腺癌；病变部位：右肺上叶；组织学类型：浸润性腺癌（CA）（腺泡型）；组织学分级：中分化；支气管断端：阴性；胸膜受累: 有，癌（CA）侵及胸膜，累及标本之纤维组织（胸膜粗糙区）；脉管癌（CA）栓：无；靶向检测:免疫组化：ALK-V（-）；ROS-1（-）。
因此，单从这个病例来看，我认为这个病人是错失了我们在全程管理过程中动态的随访。虽然仅仅只差了这一年的随访，但病灶的变化会非常大，面积变大，浸润范围变广，同时还有胸膜的浸润。该患者目前正在进行靶向治疗和化疗。
这个老年患者的病情一波三折，治疗中病灶不断进展……如何不断调整诊断方案，做到精准诊断、精准治疗？
第四个病例：这是一个72岁的老年男性患者。主诉为「反复咳嗽、胸闷2月，加重伴体重减轻1月」，于2017年7月14日入院。从影像学看，靠近患者左肺门的位置有一团块影，并且有一些空泡征，同时伴有一些牵拉，可以看到一些短的毛刺，这时该考虑为良性病变还是恶性病变呢？很显然是恶性病变。但是，又缺乏证据。这个病灶不方便做经皮肺穿刺，因此我们选择了纤支镜的方法进行活检。结论为：病变部位：左上叶上支尖后段；样本类型：内镜；病理诊断：查见少量腺癌组织。进行基因检测后结论为EGFR阳性。予以埃克替尼治疗。
左图为2017-08-25 CT；中图为2019-07-11 CT；右图为2019-09-10 CT
但是，患者在治疗过程中，病灶依然不断进展。2019年7月复查，呈现进展；2019年9月复查，明显进展。这时就要考虑治疗计划，是继续埃克替尼治疗还是化疗？或者直接换成奥西替尼？还是再活检？患者已经出现耐药。我们对该患通过经皮肺穿方法获得了答案，患者确实是T790M阳性，更有依据性地换了奥西替尼。患者在费用上也是获益的。
2020年，不到一年时间，病灶再一次进展。实际上这是一个比较典型的肺癌患者在靶向治疗过程中遇到的问题。我们对患者再次进行活检，目的是有更好的依据和精准的诊断，治疗方向会更加明确。患者最后检测血液是C797S顺式突变，我们选择化疗方案。目前患者情况相对比较平稳，治疗刚刚开始，还要等待进一步的观察。
这个45岁女患肺部多发磨玻璃结节，随访2年后发现了什么？又是什么诊断发现让我们切除了她8-9个结节？
第五个病例：这是一个既往史为甲状腺乳头状癌术后的45岁女性患者。体检时发现肺部多发磨玻璃结节2+年。我相信很多老师在门诊上一定会遇到很多有多发结节的患者，而多发结节往往是我们在门诊上非常头痛的事。
这是2015年该患的影像学资料，在她的肺部右下叶有两个结节，我们把它编号为1号和2号，这两个结节一个7毫米，一个4毫米，一个稍微靠内一点，一个更加靠近胸膜。左肺上叶有标记为3号、4号、5号的结节，大小波动在5-10.9毫米之间，而且有的是纯的磨玻璃结节，有的是混合的磨玻璃结节。左下叶还有一个形成像囊腔样改变的磨玻璃结节，6.7毫米，这是6号结节。左下叶还有一个偏实的混合性磨玻璃结节，7号结节。另外标记为8号-11号结节，各有不同程度的，有混合的、有纯的，分别为4.7、8.6、5.7、11.2毫米的大小不一的磨玻璃结节，总共11个磨玻璃结节在这个患者的肺上。
面对这种多发的磨玻璃结节应该如何考虑？是感染性病变还是多原发肺癌？还是考虑肺癌的肺内转移？还是原发甲状腺肿瘤转移到肺上呢？我们虽然考虑为原发肺癌，但很难去证实它。下一步要怎么处理？是先进行内科治疗还是手术治疗？还是进行定期随访？我们当时考虑病灶比较小，患者所有感染的证据都是阴性，我们进行了随访，没有进行抗感染治疗，也没有进行外科手术。
对该患者我们总共随访了两年之久，病灶确实有变化。可以看到，2015年和2017年的影像学资料相比对，两个病灶在同样位置的结节，1号结节，它的病灶明显密度变高了，混合性的实性成分也变多了，大小也变大了。2号结节变化不大。3号、4号结节都有不同程度的密度增高和直径变大。5号、6号结节变化不是非常明显，6号结节呈囊性改变。7号结节变化不明显。8号结节出现了空泡征表现。9号结节密度虽然变低了，但有空泡征，有明显改变。10号结节出现了空泡征。11号结节密度较两年前稍高，体积、直径大小变化不大。
对比完之后，是否可以直接进行下一步处理了呢？我们还要考虑她病灶变化的原因，是因为内科感染的原因还是多原发肿瘤在进展？还是应该继续随访和想办法活检？多发结节，按照指南原则，首先我们要排除感染的因素，如果感染的病灶稳定，就可以继续随访。如果病灶在进展，它的直径大于6毫米时，要考虑多原发性腺癌，进行积极处理。
因此，该患者2017年进行了外科手术切除，右下肺背段切除和系统淋巴结清扫。1号结节最后确诊为中到高分化的腺癌，是腺泡型加贴壁型的腺癌，没有看到任何淋巴结和胸膜的转移。患者情况恢复后，我们又对她的左肺每一个结节都进行了相应处理，以针对结节进行了一个外科手术切除。
分别可以看到，每一个结节都有明确的病理诊断。3号是纤维组织增生。诊断明确是肿瘤的6号、9号、11号，这几个都是明确的腺癌。6号其实没有太大的变化，当时有胸膜的侵犯。8号考虑为局灶肺泡上皮不典型增生。3号、7号、10号都是良性病变，没有看到淋巴结的转移。因此该患者是一个明确的多原发肿瘤。
但如果我们还不能确定这几个结节到底是不是恶性肿瘤时，实际上是可以通过基因诊断来判断的。当时我们也对该患者进行了基因诊断，发现这些不同的结节其基因类型也不一样（如上图所示）。因此，无论是从影像学、病理标本，还是最后的基因学诊断，都足以证明该患者为多原发的肿瘤。
我们根据患者多原发的病灶，对每一个都进行了分期。右肺下叶高-中分化腺癌侵及脏层胸膜（贴壁型+腺泡型）（pT2N0M0 IB期）；左肺下叶中-高分化腺癌（腺泡型+贴壁型）（pT1aN0M0 IA1期）；左肺下叶高分化腺癌（贴壁型为主）（pT1aN0M0 IA1期）；左肺下叶微浸润型腺癌（pT1aN0M0 IA1期）；左肺下叶肺泡上皮不典型增生。考虑到患者甲状腺癌术后，又是多原发的肿瘤类型，给予了化疗方案。目前患者已做四个周期AP方案术后辅助化疗，具体为：培美曲塞（普来乐）750mg d1+顺铂40mg d1-2,30mg d3 q3w。术后随访病情非常稳定，日常生活状况也非常好。
患者左肺上叶磨玻璃结节尚且不太明确性质，还在随访观察当中。有人可能会问，在这个病例当中，一共切了8-9个结节，会不会觉得对肺功能影响较大？最多可以切多少个结节呢？事实上，这需要全面评估病人的情况。指南对于多原发仍推荐手术是主要治疗手段。对这个患者，一般情况较好，主要以段切和楔形切除+系统淋巴结清扫为主，在尽量保证患者肺功能前提下，进行外科病灶手术切除，患者术后肺功能在后期康复过程中可以代偿和维持。因此，该患者的肺功能到目前为止状态都是非常好的。
前面分享的这5个关于肺结节、肺癌全程管理的病例，这5个患者其实都说明了同一个问题：在动态的观察和随访过程中，患者的病变在我们的掌控之中，患者也能够积极地进行处理，获益是最大的。
总结
综合这几个病例来看，我们对于肺结节患者的处理，首先要看患者的病灶特征，这是我们评估结节的一个重要方面。高危因素、临床表现，还有生物标记物的检测，都可以帮助我们对肺结节的诊断。对于不同危险层次的患者，处理的策略会有不同，比如低危的，可以建议患者进行观察，尤其是4毫米以下的结节可以进行动态观察，全程管理。对于高危的患者，建议进行积极的外科手术。华西医院推荐患者6-8毫米以上的结节进行外科手术更好，过早进行手术也会增加一些病人的手术风险。
通过以上病例，表现出这些患者在我们全程管理过程中，从开始发现到最后的诊断，动态地进行观察，以及尽快因病人的变化进行积极处理，患者就可以获得最大受益。我们对肺结节/肺癌患者全程管理的关键内涵是：
1、肺癌的筛查：40岁以上；吸烟；肿瘤家族史；慢性肺部疾病；职业暴露。
2、肺结节的管理：精准检出结节；规范随访与管理。
3、肺癌的管理：主动分诊；主动多科协同；规范全程治疗。
4、肺癌的随访：生存；生活质量；合并症。
本文完
今日头条排版：大奔
本文由《呼吸界》编辑 冬雪凝 整理，感谢刘丹老师的审阅修改！