幼年特发性关节炎关节外表现诊治进展

幼年特发性关节炎（JIA）是一组以慢性关节炎为主要特征的较为常见的儿童风湿性疾病。除关节症状外，JIA也可累及心血管、胸膜和肺、眼、皮肤等关节外的器官，诊治延迟可导致病情加重或遗留后遗症，需引起临床医师的高度重视。JIA可分为7种亚型，不同亚型的关节外表现有所不同。本文对JIA的关节外表现进行综述，旨在更好地管理患儿，提醒临床医师早期发现关节外表现，及时治疗，以改善预后。

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JIA的心血管受累表现

JIA患儿心血管系统损害后的临床表现隐匿，但却是引起疾病终末期高致残和致死率的重要因素之一，也是导致JIA发生死亡的第2位并发症。JIA的心血管损害可累及心脏各个结构，包括心包膜、心肌、心内膜、冠状血管及瓣膜和传导系统，其中以心包膜、心肌和心内膜受累更常见。心包膜炎是JIA心脏受累中最常见且预后较好的并发症，发生率可达30%~36%，可在疾病任何时期发病，甚至发生在关节炎症状之前。值得注意的是，并发心包膜炎虽可表现为呼吸困难或心前区疼痛转移至肩背部，但大多数患儿临床症状轻微，难以察觉，常自然消退，甚至心脏彩超检查均未能发现，难以早期诊断。

心内膜和心肌受累虽然少见，但预后较差，一旦受累，死亡率高。心内膜炎可引起主动脉瓣和二尖瓣关闭不全，表现为主动脉和二尖瓣返流。曾有文献报道，二尖瓣增厚发生率为8%，轻度二尖瓣返流为10%，二尖瓣增厚伴返流为24.3%，主动脉瓣膜增厚为5.4%，主动脉瓣返流为10%，少数严重者需要外科手术治疗。但Oguz等和Bharti等对共65例的JIA患儿研究报道未发现有瓣膜损害。

合并心肌炎患者多见于全身型JIA（SoJIA），发生率为5%，其中60%的患儿可反复发作。JIA合并心肌炎的典型表现为心肌炎标志物升高、心电图异常、心脏超声提示伴或不伴心包膜炎的节段性室壁运动异常及炎症指标升高。但临床表现多不典型，JIA患儿如出现正常范围内的静息心率增快，左心室舒张期增大伴射血分数和左心室缩短分数较健康儿童下降时，需警惕发生亚临床型心肌炎。因此，对于SoJIA患儿需常规行心脏彩超检查，防止部分严重患儿在晚期发展成充血性心力衰竭和室上性节律障碍而危及生命。

因为早期JIA心脏损害临床表现隐匿，而延误诊治可导致严重并发症，所以患儿随访过程中应仔细评估。若怀疑心肌受损，斑点追踪超声心动图是较好的检查方法。常规心电图检查也可发现QT间期弥散度（12导联心电图上最长QT间期与最短QT间期之差）延长，这可能是一个提示早期室性心律失常和发生严重心血管疾病的预测指标。

心脏磁共振成像（MRI）检查能更准确地评估心血管受累情况，可准确并重复分析心血管功能和心肌组织特征，包括炎症、应激灌注缺陷和纤维化的评估，能更好地鉴别心肌缺血和由大血管或微血管病变引起的心内膜纤维化，评估肺动脉高压、周围心肌病变和冠状动脉病变的程度及血管炎症疾病敏锐度，因此，心脏MRI被认为是评估JIA患儿心血管功能较为可靠的辅助工具。

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JIA的肺胸膜受累表现

肺实质损害在JIA中少见，4.0%~11.9%的JIA患儿出现肺部并发症，好发年龄为＜3 岁或≥12岁，严重肺部损害更多见于全身型和多关节炎型，预后较差。近年来SoJIA发生严重肺部病变患儿有所增加。JIA患儿中肺部受累可先于关节症状发生，以胸膜炎最常见，常表现为胸腔积液，而肺实质病变，如局限性肺炎、肺动脉高压、间质性肺病（ILD）、淋巴细胞性间质性肺炎、闭塞性细支气管炎和肺泡蛋白增多症等仅在个例中被报道，也常并发于SoJIA，与全身炎症严重控制不佳有关，一旦发生，预后较差。

肺部并发症的临床表现以呼吸困难最常见，还包括杵状指、咳嗽和胸痛，这些临床表现可合并出现，也可单一发生。肺功能异常在JIA肺损害中发生率高，占51.8%~59.3%，分为限制性通气功能障碍和阻塞性通气功能障碍，以前者多见。据报道，肺功能异常与类风湿因子滴度、红细胞沉降率、病程及甲氨蝶呤（MTX）使用时间显著相关。还有学者发现，至少45%的JIA患儿可出现一氧化碳弥散功能下降。肺部受累影像学可表现为胸腔积液、肺炎、间质网状和结节浸润。因此，JIA患儿定期行胸片、高分辨CT检查和肺功能检测可及早发现肺部病变（尤其是ILD），早期干预可改善疾病预后。

肺活检是诊断肺胸膜病变的金标准，建议无法准确判断病灶病因者可在治疗前行肺活检。JIA患者长期药物应用也可引起肺部病变。MTX可引起肺纤维化、组织性肺炎、急性肺损伤和反应性呼吸道疾病。生物制剂的应用增加了肺部感染概率（机会感染）。其中肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂治疗可致潜伏性肺结核再活动；利妥昔单抗在成人中可致ILD；肺动脉高压、ILD和肺泡蛋白沉积症也可能与IL-1、IL-6受体阻滞剂有关。

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JIA的肾脏损害表现

JIA肾损害可分为原发性、药物性和继发性肾淀粉样变性。原发性肾损害主要与免疫功能紊乱有关。药物性肾损害最常见，主要由抗风湿类药物和非甾体类抗炎药等引起。继发性肾淀粉样变性引起肾脏功能损害的机制主要为肝脏在长期炎症因子刺激下不断合成淀粉样蛋白A前体，导致淀粉样蛋白A蓄积并弥漫性地沉积于肾小球、小动脉壁、肾小管等部位。

肾淀粉样变性在SoJIA中发生率最高（46%），其次为多关节炎型（42%）、少关节炎型JIA（8%）和附着点炎症相关型（4%）。而SoJIA患者中淀粉样变性的发生率为1%~2%，女性多于男性，但预后较男性患儿更好。其平均起病时间跨度大，可在SoJIA起病后2~16年发病。肾脏淀粉样变性是引起JIA严重肾损害的重要因素，也是引起JIA严重不良预后的关节外表现。一项长期随访研究发现，JIA患儿发生肾淀粉样变性后病死率可高达42%，而存活患者中发生慢性肾功能不全者为25%。

JIA肾脏损害最常见的早期症状是无症状蛋白尿，因此，定期尿检十分必要。其他肾损害还可表现为水肿、血尿、高血压，少数患儿可无症状，隐匿发展成肾衰竭，这些患者无尿常规异常及血尿素氮和肌酐异常，但肾活检病理改变可能已经相当严重，预后极差。JIA相关肾淀粉样变性终末期需肾脏替换治疗，但早期病变可逆，故更需早发现和早治疗。一线治疗推荐来氟米特和苯丁酸氮芥，但缺乏随机对照研究证据，且苯丁酸氮芥有严重的骨髓抑制。生物制剂多用于难治性病例，但TNF-α拮抗剂疗效存在争议；越来越多的个例研究报道托珠单抗治疗有效，但同样缺乏大样本研究。

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JIA的皮肤表现

JIA皮损在少关节炎型、多关节炎型（类风湿因子阴性，RF-）和附着点炎症相关型JIA中极其少见。90%的SoJIA患儿可合并皮疹，典型表现为分布在颜面、躯干、四肢的边界清楚、短暂的、橙红色的斑点样或片状皮疹，常在一个部位不超过1 h，在热峰时出现并常伴乏力、关节痛等表现，皮疹多在热退后消退。组织活检呈非特异性，常表现为各种程度的淋巴细胞和中性粒细胞浸润。

RF 的多关节炎型患儿可出现风湿性血管炎性改变或类风湿结节样皮疹，结节大小多为＜5 mm至数厘米，常发生于病程长的患儿，儿童中少见。银屑病相关型JIA皮疹中，与成人银屑病相比，斑块性银屑病通常更小、更细、进展不明显且好发于颜面部和弯曲部位。其在头皮受累最常见，可伴瘙痒，常为首发症状。小婴儿可出现尿布疹样银屑病皮疹，边界清楚，表现为可累及腹股沟皱褶的红疹，通常治疗效果差。水滴样皮疹是儿童第二常见的银屑病样皮疹，表现为大范围突发的小丘疹（＜1 cm），多同时合并链球菌感染。而泛发性脓疱型银屑病在儿童中少见。

另外，JIA患儿在药物应用过程中也可出现相应的皮肤损害，如激素可导致皮肤萎缩、痤疮样皮疹和酒渣鼻等；环孢素可导致牙龈增生、肥厚；羟氯喹可导致色素沉着、斑丘疹和荨麻疹样皮疹、急性泛发性发疹性脓疱病；MTX可引起黏膜溃疡和皮肤光敏性；而生物制剂的应用可致皮肤感染性皮疹。

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JIA相关葡萄膜炎

JIA相关葡萄膜炎（JIA-U）是JIA常见的关节外表现，是机体对视网膜自身抗原的免疫耐受功能丧失所造成的一种自身免疫性疾病，固有免疫和适应性免疫反应均参与发病。儿童葡萄膜炎的发生率为5%~10%，其中JIA-U占15%~67%。在JIA患儿中JIA-U的发病率为11.6%~30.0%，约80%为双侧患病。葡萄膜炎根据受累部位可分为前葡萄膜炎、中葡萄膜炎和后葡萄膜炎。根据发病时间可分为急性（起病突然且病程有限）、反复（未经治疗病情活动与无活动反复发作≥3个月）和慢性（停药3个月内复发的持续葡萄膜炎）发作。

有研究发现，10%~24%的患儿在JIA出现关节炎症状之前已发生JIA-U，这类患儿眼部症状容易被忽视，预后差，并发症多；另外，约22%的患儿在JIA诊断1年内发生JIA-U；约75%患儿在诊断3年内发生；诊断4年内发生的概率为86%。慢性前葡萄膜炎在JIA-U中最常见，通常无临床症状，但有潜在视力损害风险，多发生于少关节炎型和RF-的多关节炎型JIA。而急性前葡萄膜炎起病急，可出现畏光、眼痛、发红、视觉变化和头痛等症状，多见于人白细胞抗原B27（HLA-B27）阳性的附着点炎症相关型患儿。

JIA-U若缺乏适当治疗可出现白内障、青光眼、带状角膜病变、粘连、视力丧失甚至失明等眼部并发症。不同分型JIA的葡萄膜炎发生概率不一，一项关于435例JIA患儿长达8年的随访研究发现，SoJIA和RF JIA极少有JIA-U发生，而少关节炎型发生率最高，占39.6%，其中持续型占20.5%，扩展型占19.1%；银屑病型关节炎的JIA-U发生率占35.7%；而RF-多关节炎型占22.5%。

目前研究指出，JIA-U发生的危险因素可包括抗核抗体（ANA）阳性、少关节炎型、发病年龄早（≤6岁）、女性和关节炎病程<4年者。ANA阳性JIA-U临床表现出现更早，并发症多，需要早期进行全身免疫抑制剂和手术干预治疗，但ANA阳性不能作为预测葡萄膜炎复发及病情严重程度的指标。虽然女性JIA-U的发病率更高，但男性患儿合并JIA-U的视觉预后更差，并发症更严重，失明发生率更高。

JIA患儿的定期眼科随访检查十分必要，常规检查包括眼压、视力和裂隙灯检查（前房、后房、视网膜）。关于JIA-U眼科随访建议已有学者提出，但不完全统一。应用较多的是德国儿童葡萄膜炎研究学组根据JIA的分型制定的眼科随访检查指南（表1）。

有学者提出，JIA-U的治疗目标是达到前房细胞消失，但如果存在斑点、视盘水肿、低眼压和虹膜充血等症状时，即使未发现前房细胞，也需接受抗炎治疗。JIA-U治疗首选局部糖皮质激素眼药水。但激素使用3个月病情未缓解或激素减药后复发者可选择免疫抑制剂作为二线治疗，首选MTX，其他如硫唑嘌呤、霉酚酸酯、环孢素、他克莫司等也有研究提示有效。免疫抑制剂停药后的患儿仍建议每3个月检查1次，并随访1年以上。当以上治疗耐药或无效的患儿可选择生物制剂。近年来，关于TNF-α抑制剂、白介素（IL）-6抑制剂、CD20单抗等治疗难治性JIA-U有部分报道提示有效，TNF-α抑制剂目前推荐为阿达木单抗＞英夫利昔单抗＞戈利木单抗，但不推荐依那西普。

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其他症状

JIA各分型还可出现其他关节外临床表现。SoJIA患儿严重者合并巨噬细胞活化综合征，出现急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、颅内出血、肝肾功能损伤，甚至多脏器功能衰竭、死亡。另外，发热是JIA十分常见的又一关节外症状，大多数SoJIA患儿有发热症状，约80.4%的多关节炎型和84%少关节炎型可出现不同程度发热；70.5%的附着点炎症相关型可有发热，其中以发热为首发者疾病活动度更高，预后更差。

神经系统症状同样多并发于SoJIA患儿，可表现为突然抽搐、急性颅高压、意识丧失，也可仅表现为脑功能障碍、剧烈头痛、嗜睡、烦躁及锥体束征阳性；合并可逆性后部白质脑病综合征在国内也有报道，需积极治疗。消化道症状以附着点炎症相关型最常见，常表现为腹痛（44.3%）、腹泻（14%）。除此之外，JIA患者还可出现生长迟缓、乏力、纳差、面色苍白、体质量下降、神经衰弱等表现。

综上，JIA属于慢性病，病程长，需长期治疗随访，不仅有关节炎的症状，也可出现严重关节外表现。因此，更好的熟悉JIA关节外表现不仅能对疾病诊断提供帮助，也为疾病长期随访评估和规范化管理提供依据。

作       者：吴建强　卢美萍

作       者：吴建强　卢美萍
通信作者：卢美萍，Email：[e-mail]
作者单位：浙江大学医学院附属儿童医院风湿免疫过敏科，杭州 310000
本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2021,36(1):73-76.
引用本文：吴建强,卢美萍.幼年特发性关节炎关节外表现诊治进展[J].中华实用儿科临床杂志,2021,36(1):73-76.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20190801-00698.