指南共识｜2020米非司酮治疗库欣综合征临床管理：共识意见（全文）
CK：以往偶尔碰到状况极差、手术风险大的库欣综合征患者，多数针对HPA轴的药物均不可得，治疗选择上捉襟见肘，很难有效缓解患者症状；或者无法有效完全解除病因的库欣综合征患者如手术为缓解或复发的ACTH瘤患者，以及未找到病因的异位ACTH患者等；酮康唑等药物求之而不得，而以往尝试过生长抑素等等效果不甚理想，甚至某些情况下还用过血滤以降低皮质醇。米非司酮是一个选择，但大剂量米非司酮药物不会有医生有太多经验，因此本文结合共识的内容可能对部分临床情况弥足珍贵......
关于库欣综合征药物治疗见以往内容：
（全文）
编译：陈康
摘要
背景
虽然手术是内源性皮质醇增多症(库欣综合征，CS)患者的一线治疗方法，但米非司酮已被证明是一种有益的药物选择，就如SEISMIC (米非司酮治疗内源性库欣综合征的疗效和安全性研究)试验所示。米非司酮是一种竞争性糖皮质激素受体拮抗剂和孕酮受体拮抗剂，临床医生在考虑使用时需要了解的几种治疗效果和相关不良事件。本文是为米非司酮治疗CS患者提供最新的临床管理建议。
方法
一个由在治疗CS(包括米非司酮)患者方面具有丰富经验的美国内分泌学家组成的专家组召开会议，作为临床咨询委员会的一部分，就米非司酮患者的实际、现实临床管理达成共识。
结果
提供管理米非司酮相关影响的综合考虑因素和建议，包括：
皮质醇撤回(戒断)症状、低钾血症和甲状腺功能变化；
与其抗孕酮活性相关的作用；
皮疹。
还提供其他管理策略，以解决合用药物和特殊临床情况，如特定人群的手术和使用。
结论
安全有效地使用米非司酮需要临床判断和密切的患者监测，以确保最佳的临床结果。这些共识性建议为临床医生使用米非司酮提供了有用、实用的指导。
关键词:库欣综合征，药物效应，教育
介绍
手术切除潜在肿瘤是库欣综合征(CS)所致内源性皮质醇增多症患者的一线治疗方法，无论其病因如何[JCEM. 2015 ;100(8): 2807–2831]。如果手术失败或手术不可行，可采用药物治疗方案治疗持续性或复发性疾病[Endocr Pract. 2016; 22(10): 1216–1223；JCEM. 2015; 100(8): 2807–2831],包括：
垂体靶向药物
类固醇合成抑制剂
糖皮质激素受体(GR)拮抗剂)。
内科治疗也可在等待放疗效果的同时作为垂体放疗的辅助桥接治疗[J Neuro-Oncol. 2007;84(1):79–84]，并作为术前治疗以解决严重皮质醇增多症及相关并发症的影响[Endocr Pract. 2014;20(7):746–757]。
米非司酮是一种竞争性GR和孕酮受体(PR)拮抗剂，于2012年获得美国FDA批准，在手术失败或不适合手术的内源性皮质醇增多症(库欣综合征)患者（伴2型糖尿病或糖耐量及减低），用于继发于高皮质醇血症的高血糖的患者。不适用于与内源性CS无关的2型糖尿病治疗。
在关键的6个月、多中心、3期SEISMIC试验(米非司酮治疗内源性库欣综合征的疗效和安全性研究，Studyof the Efficacy and Safety of Mifepristone in the Treatment of EndogenousCushing Syndrome)中(n = 50) [JCEM2012;97(6):2039–2049]以及在几项SEISMIC事后分析中[JCEM. 2014;99(10):3718–3727；Clin Endocrinol. 2014;80(4):562–569；Endocr Pract. 2015;21(10):1087–1092；Diabetes Care. 2013;36(9):e147–e1e8；BMC Endocr Disord. 2015;15:63]，均显示了米非司酮在CS患者中的疗效和安全性。根据独立审查委员会的评估，在SEISMIC治疗中，87%的患者取得了具有临床意义的改善。由于血清皮质醇和促肾上腺皮质激素(ACTH)水平对与米非司酮相关的GR拮抗作用的反应保持不变或升高，临床医生必须监测患者的临床和代谢反应以评估疗效，例如身体成分、血压、血糖、力量、临床表现以及精神和认知功能[Clin Endocrinol. 2014;80(4):562–569]。临床医生还必须利用临床和代谢反应来评估耐受性和安全性。米非司酮诱导的作用[JCEM. 2012;97(6):2039–204]：
包括皮质醇撤回(戒断)症状(乏力、恶心、呕吐、头痛、关节痛)、
抗孕酮作用(子宫内膜增厚、阴道出血)、
甲状腺功能改变等。
由于米非司酮的作用机制而可能出现的皮质醇水平升高[Endocr Pract. 2015;21(10):1087–1092]可使11β-羟基类固醇脱氢酶2型(11βHSD2)的结合能力饱和，从而导致皮质醇的利用率增加以刺激盐皮质激素受体(MR)，并导致水肿、高血压和低钾血症。米非司酮治疗后的临床改善也可能需要调整合并用药，以防止潜在的不良作用。例如，在开始服用米非司酮之前，应评估和调整抗糖尿病治疗方案，以降低低血糖风险。以前发表的米非司酮使用建议，主要基于从SEISMIC中获得的临床经验[JCEM. 2015; 100(8): 2807–2831；Drugs Today (Barc) 2012; 48(8): 509–518；Endocr Pract. 2013; 19(2): 313–326]。需要更新米非司酮治疗患者管理的临床指南，以反映自2012年FDA批准该药物以来获得的临床经验。
2019年5月，一个由具有治疗CS(包括米非司酮)患者经验的美国内分泌学家组成的专家组作为咨询委员会的一部分召开会议，讨论经验并就米非司酮患者的现实管理达成共识。本综述总结专家一致意见，旨在提供临床相关的建议、考虑事项和策略，以帮助执业临床医生对米非司酮治疗患者进行适当的管理和教育，重点是安全性和耐受性。
米非司酮治疗效果及不良反应的处理
皮质醇撤回(戒断)症状
皮质醇增多症患者可能出现皮质醇撤回(戒断)的体征和症状(即恶心、疲劳、头痛)。然而，这些体征和症状及其严重程度范围广泛，可能根据皮质醇增多症的持续时间和严重程度而有所不同。值得注意的是，皮质醇撤回(戒断)的一些体征和症状也类似于肾上腺功能不全(AI) [ Eur J Endocrinol. 2005; 153(2): 207–210；Compr Physiol. 2014; 4(2): 739–769]。然而，严重AI会有几个客观体征，包括低血糖、低钠血症(原发性AI)和高钾血症(原发性AI)(图1) [EndocrPract. 2015; 21(10): 1087–1092；J Am Soc Nephrol. 2006; 17(7): 1820–183；Korlym® (mifepristone) 300 mg tablets [prescribing information].；N Engl J Med. 2019; 381(9): 852–861]在米非司酮治疗期间不发生[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；Endocr Pract. 2015; 21(10): 1087–1092]。矛盾的是，由于皮质醇水平升高，低钾血症和/或由于MR激活引起的血压升高可能因米非司酮治疗而间接发生[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049](另见“低钾血症”一节)。这些体征和症状被更准确地描述为过度治疗导致的过度GR拮抗作用(图1)[ Endocr Pract. 2015; 21(10): 1087–1092]。
图1 与GR过度拮抗、皮质醇撤回(戒断)和
肾上腺功能不全相关的体征和症状
值得注意的是，低钾血症和高血压也可作为疾病状态本身的一部分发生(见下文低钾血症一节)，并不一定表明米非司酮导致了GR拮抗作用的过度。还应根据具体患者的情况考虑体征和症状。特别是，任何恶化、持续或难以治疗的低钾血症和/或高血压都可能表明存在临床意义上的GR过度拮抗作用。如果怀疑GR拮抗作用过度，应暂时停用米非司酮，并由处方的临床医生决定是否考虑地塞米松治疗[Endocr Pract. 2015; 21(10): 1087–1092；Drugs Today (Barc) 2012; 48(8): 509–518]。与其他糖皮质激素相比，地塞米松更受青睐，因为半衰期更长，缺乏盐皮质激素活性，且对GR的亲和力更高[Endocr Pract. 2013; 19(2): 313–326]。参见“特殊临床情况”一节对于地塞米松的给药建议。
在开始米非司酮治疗前，就常见的皮质醇撤回(戒断)症状向患者提供咨询可能有助于药物依从性。在1-2周内进行一次简短的诊室或远程医疗随访访视也可能有助于使经历皮质醇撤回(戒断)的患者放心，症状是预期出现的，通常是短暂的，并且是治疗效果的指征。皮质醇撤回(戒断)的常见体征和症状(包括头痛、关节痛、疲劳、恶心和呕吐)的管理指南见表1。请注意，米非司酮治疗也可暴露潜在炎性和自身免疫性疾病的症状，如骨关节炎、桥本甲状腺炎、类风湿性关节炎或狼疮[N Engl J Med. 1990; 322(24): 1708–1712；Clin Endocrinol. 1998; 48(5): 670–672；Arthritis Rheum. 1994; 37(12): 1826]。
表1 皮质醇撤回(戒断)的一些常见体征和
症状的处理建议摘要
注意:对于皮质醇撤回(戒断)的不可耐受症状，推荐暂停米非司酮，以后再重新应用，以较低剂量重新开始
应教育患者、护理人员和其他临床医生如何识别提示GR拮抗过度的体征和症状，如高血压和/或低钾血症，并鼓励他们将自己的顾虑告知管理米非司酮治疗的医生，以便进行进一步评估。当其他医务人员开出新药时，应指示患者咨询管理米非司酮的临床医生，因为这些药物可能与米非司酮相互作用。鼓励患者随身携带信息卡，卡中应包含米非司酮、处方医师和药房、提示GR拮抗作用过度(尤其是低钾血症)的体征和症状的信息，以及避免将全身性糖皮质激素用于GR拮抗作用过度以外适应症的普遍重要性。
低血钾
低钾血症是CS的常见表现[Ann NY Acad Sci. 2002;970:134–144；Clin Endocrinol. 1986; 24(6): 699–713]，这是由于过量的皮质醇使11βHSD2的氧化能力（使皮质醇失活为可的松cortisone）饱和。多余的可用皮质醇又会作用于MR，导致MR激活[JCEM. 1992;74(5):963–967]。米非司酮对GR的拮抗作用可能导致皮质醇进一步增加，尤其是在CD患者中，这可能会加重低钾血症。在SEISMIC中，44%的患者在米非司酮治疗期间出现低钾血症[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]。开始米非司酮治疗前应纠正低钾血症，在治疗和剂量递增期间应定期监测钾水平(图2) [Korlym® (mifepristone) 300 mg tablets [prescribinginformation]].
图2 建议的钾监测和螺内酯给药流程
除在开始服用米非司酮前检查基线钾水平外，还建议进行肾功能评估(肾小球滤过率估计值[eGFR])和药物审查，以确定可能改变钾水平和eGFR的药物(例如血管紧张素转换酶抑制剂ACEi、血管紧张素II受体阻断剂ARBs、袢利尿剂、噻嗪类)。对于使用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂的患者，根据适应症(心力衰竭或高血压)，临床医生可考虑调整剂量或采用替代疗法。与患者一起进行饮食审查并提供低钠饮食建议，如DASH（Dietary Approaches to Stop Hypertension）饮食方法，也可能是有益的[https://health.gov/dietaryguidelines/2015/resources/2015-2020_Dietary_Guidelines.pdf]。
为了帮助进一步降低发生低钾血症的风险，建议治疗前的钾水平至少为4.0 mEq/L。如果米非司酮治疗前的钾离子浓度< 4.0mEq/L，建议在开始米非司酮治疗前先给予补充钾离子。此外，推荐考虑与螺内酯联合治疗。如果螺内酯不耐受，则可使用替代MR拮抗剂依普利酮。参见图2为推荐的螺内酯给药建议。可根据临床判断进行额外的剂量调整。在SEISMIC试验中，28% (14/50)的患者接受螺内酯治疗，剂量最高为每天400mg[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]。
子宫内膜增厚和阴道出血
米非司酮可分为选择性孕酮受体(PR)调节剂和竞争性GR拮抗剂。由于PR（孕酮受体）的调节作用，米非司酮可引起子宫内膜增厚和阴道出血[Contraception. 2018; 98(4): 317–322；Mod Pathol. 2008; 21(5): 591–598]。在有SEISMIC数据的妇女中，经阴道超声检测，38% (10/26)的妇女出现子宫内膜增厚[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；Korlym® (mifepristone) 300 mg tablets [prescribing information]]。虽然主要在绝经前妇女中报告[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]，但在绝经后妇女中也报告了米非司酮阴道出血的病例[ER. 2013; 34(suppl 1): SUN-52]。因此，应就潜在阴道出血的风险向所有未接受子宫切除术的妇女提供建议。
医务人员应让妇科参与米非司酮子宫内膜效应的管理和监测，尤其是在进行经阴道超声检查时[Drugs Today (Barc) 2012; 48(8): 509–518]。与米非司酮等PR调节剂相关的子宫内膜变化是独特的，并不表示增生、发育不良或恶性[Contraception. 2018; 98(4): 317–322；Mod Pathol. 2008; 21(5): 591–598；Hum Pathol. 2011; 42(7): 947–953]。推荐熟悉PR调节剂相关子宫内膜变化的病理学家读取子宫内膜活检，以防止潜在的错误分类[Obstet Gynecol. 2003; 101(2): 243–250；J Minim Invasive Gynecol. 2005; 12(3): 227–233]。如果发生出血，在米非司酮治疗期间，用孕酮进行全身激素治疗将无济于事。对于一些子宫内膜增厚的患者，定期计划米非司酮假期（停用），联合一个疗程的甲羟孕酮诱导蜕膜出血可能是合理的[Endocr Pract. 2012; 18(5): e114–ee20]。之后，可按先前的维持剂量重新给予米非司酮。阴道出血治疗的其他选择包括扩张和刮除术、子宫内膜去除术（endometrial ablation）和择期子宫切除术。应与长期接受米非司酮治疗的绝经前患者讨论对未来生育能力的影响。据了解，尚无关于使用局部宫内节育器帮助预防相关出血的研究。
甲状腺功能
米非司酮的使用会改变甲状腺功能[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；J Endocr Soc. 2019;3(9):1707–1714]。在SEISMIC试验中，19% (8/42)的患者出现可逆的促甲状腺激素(TSH)升高[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]。在长期米非司酮治疗(长达40个月)的3个月内也观察到TSH升高伴血清甲状腺素减少(T4)[Metabolism. 1997;46(3):292–296]。米非司酮对甲状腺功能影响的机制尚未完全了解，在原发性甲状腺功能减退症患者与继发性(中枢性)甲状腺功能减退症患者中可能存在差异。影响可能包括继发于下丘脑和垂体GR抑制的TSH分泌增加，而通常不是甲状腺激素分泌减少 [Metabolism. 1997; 46(3): 292–296]。已有的自身免疫性甲状腺疾病和甲状腺功能减退症状可能被皮质醇增多症掩盖，而被米非司酮治疗所揭示[ N Engl J Med. 1990; 322(24): 1708–1712]。如果可能，所有患者应在开始服用米非司酮前进行基线甲状腺功能检测。无论患者在基线时是否接受甲状腺药物治疗，都建议在米非司酮滴定期间监测TSH和游离T4，在治疗期间每3个月监测一次，或者出现任何与甲状腺功能异常一致的体征或症状时复查。在特定患者中监测三碘甲状腺原氨酸(T3)的总水平或游离水平也可能有价值。其他监测和治疗建议见图3[EndocrPract. 2012; 18(6): 988–1028；BMJ. 2019; 365: l2006]。在米非司酮治疗期间，中枢性甲状腺功能减退患者可能需要大量增加其甲状腺激素需求[J Endocr Soc. 2019; 3(9): 1707–1714]。在库欣病和中枢性甲状腺功能减退症患者的小病例系列中，患者需要将左旋甲状腺素的中位剂量增加至初始剂量的1.83倍，以达到游离T4的正常水平[J Endocr Soc. 2019; 3(9): 1707–1714]。未来研究的潜在领域包括进一步阐明米非司酮对TSH分泌、T4向T3转化以及甲状腺结合球蛋白水平的影响。
图3 米非司酮治疗期间的甲状腺评估建议
皮疹
有关于皮质醇增多症患者接受米非司酮治疗后出现皮疹的报告，但已发表的数据有限[Korlym® (mifepristone) 300 mg tablets [prescribing information]]。米非司酮相关性皮疹的特征为斑丘疹、瘙痒性皮疹，通常出现在四肢并进展至躯干。皮疹通常是自限性的，在再次应用药物时通常不会再现[https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2012/202107Orig1s000MedR.pdf]。
如果患者在治疗期间报告皮疹，临床医生应评估患者并排除过敏反应。与皮质醇增多症有关的其他类型皮疹，如皮肤真菌性皮疹或自身免疫相关皮疹(例如湿疹)引起的皮质醇活性降低也应予以考虑。应询问患者是否已开始服用任何可能也与皮疹相关的新药。如果计划与MR拮抗剂联合治疗，在米非司酮后3-5天开始治疗是合理的(见图2);如果在开始使用MR拮抗剂之前出现皮疹，这可能有助于确定病因。如果需要治疗瘙痒，让患者咨询皮肤科医生。适当治疗方案的示例包括苯海拉明（diphenhydramine）和羟嗪（hydroxyzine）。
合并用药的管理
定期进行药物调节，尤其是在对不熟悉米非司酮作用机制、副作用和药物相互作用的外部医务人员进行访视后。米非司酮延长QT间期呈剂量相关性[Korlym® (mifepristone) 300 mg tablets [prescribinginformation].]；因此，强烈警告不要将米非司酮与其他可能延长QT间期的药物联合使用。建议患者在任何其他医务人员改变药物时通知米非司酮处方者。还鼓励与其他医务人员进行积极沟通，告诫他们不要使用任何影响钾水平的药物。表2 [ Eliquis® (apixaban) tablets,for oral use [prescribing information]. Princeton, NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2019]提供了具体的共识建议，以解决米非司酮治疗期间常见合用药物的管理问题，包括降压药、抗凝药和降糖药。
表2 米非司酮治疗期间合用
抗高血压、抗凝和降糖药物管理的建议
降压药物
米非司酮治疗可能与抑制皮质醇增多症效应导致的血压降低或皮质醇介导的MR激活导致的血压升高有关[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]。因此，在密切监测患者的情况下，在开始服用米非司酮之前，没有必要预防性地减少或停用降压药物。一般而言，当患者在基线患有高血压时，应在开始服用米非司酮之前优化其血压控制(螺内酯建议作为一线治疗方案)。可能需要采用个体化方法调整其他降压药，特别注意可能影响血清钾水平的降压药(ARB、ACE抑制剂、袢利尿剂、噻嗪类)。单一治疗药物优于组合制剂。其他降压药(例如β-阻断剂、α-阻断剂、钙通道阻断剂)可能根据患者病史而有指征。
建议患者在米非司酮治疗期间使用家用血压监测仪测量血压，并报告结果。如果出现显著的血压变化或外周水肿发生或恶化，应指示患者就诊。考虑与共同管理的临床医生讨论CS药物治疗(例如PCP、心脏病专家、肾病专家)。
抗凝剂
米非司酮可增加华法林的浓度。使用米非司酮时监测和给药华法林的具体建议参见表2。直接口服抗凝剂(DOAC)阿哌沙班可与米非司酮联合使用[Eliquis® (apixaban) tablets, fororal use [prescribing information]. Princeton,NJ: Bristol-Myers Squibb Company; 2019]，但由于可能存在药物间相互作用，因此需要谨慎。利伐沙班不是合适的DOAC[ Xarelto® (rivaroxaban)tablets, for oral use [prescribing information]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc.; 2020]，因为它主要由CYP3A代谢(表3) [Endocr Pract. 2013; 19(2): 313–326]。对所有接受抗凝治疗的患者，应就出血体征提供建议并密切监测。
表3 米非司酮常见的药物相互作用
降糖药物
米非司酮与胰岛素、磺脲类药物或格列奈类联合用药会增加低血糖的风险。接受这些降糖药物治疗的患者将需要频繁监测，在米非司酮起始和治疗期间可能需要减少或停用药物。临床医生应期待米非司酮治疗能改善胰岛素抵抗[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；Diabetes Care. 2013; 36(9): e147–e1e8]。米非司酮治疗期间的食欲下降、饱腹感增加或恶心也可能降低胰岛素需求。使用预混胰岛素或浓缩胰岛素(如U-500)治疗患者时，必须格外小心。具体的前瞻性胰岛素剂量调整策略见表2。
在对患者进行咨询时，有必要强调自我监测血糖的重要性，并指导患者如何下调胰岛素以避免低血糖(即如果限制热量摄入或不吃饭，相应减少或停用餐时胰岛素)。使用连续血糖监测设备也应被视为在服用米非司酮期间监测血糖波动的一种方法。
开始使用米非司酮时，考虑将磺脲类和梅格利特的剂量减少50%或停用这些药物。其他非胰岛素类降糖药通常可与米非司酮联合使用，但需特别注意(见表2)。
药物相互作用
米非司酮主要通过CYP3A4代谢，是CYP3A4的抑制剂[Korlym® (mifepristone) 300 mgtablets [prescribing information]. Menlo Park,CA: Corcept Therapeutics Incorporated; 2019；Biochem Pharmacol. 1996; 52(5): 753–761；J Pharmacol Exp Ther. 1999; 288(2): 791–797]。米非司酮还可抑制CYP2C8/9 [ Korlym® (mifepristone) 300 mgtablets [prescribing information]. MenloPark, CA: Corcept Therapeutics Incorporated; 2019]。因此，与患者和其他医务人员沟通对于帮助预防潜在的药物间相互作用至关重要。当使用伴随的强CYP3A抑制剂(例如酮康唑、伊曲康唑、利托那韦、克拉霉素)，米非司酮的剂量应限制在900mg/天[ Korlym® (mifepristone) 300 mgtablets [prescribing information]. MenloPark, CA: Corcept Therapeutics Incorporated; 2019]。表3.3列出了与米非司酮的其他药物间相互作用。指导患者在开始或停用任何其他药物(包括非处方药和补充剂)之前，咨询管理其米非司酮的临床医生和药剂师。临床医生和药剂师应定期进行药物调节，尤其是在住院或ER访视后。
特殊临床情况
外科手术
缺乏前瞻性数据来支持手术环境中米非司酮管理的详细建议。一般而言，手术考虑应包括米非司酮的长半衰期(~ 85 h) [ Korlym® (mifepristone) 300 mgtablets [prescribing information]. MenloPark, CA: Corcept Therapeutics Incorporated; 2019]。根据米非司酮的半衰期，其从循环中清除大约需要2周[Endocr Pract. 2013 ;19(2): 313–326]。在SEISMIC研究中，在方案规定的6周治疗后评估访视时，血清皮质醇水平降至米非司酮前水平[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]。其他手术考虑因素包括米非司酮对围术期生化测定的影响(因为米非司酮可能增加血清皮质醇和ACTH水平)，以及出现过度GR拮抗症状的潜在风险。还必须考虑停用米非司酮的影响和皮质醇增多症对手术结果的潜在再激发作用(血糖控制恶化、高凝状态、血流动力学和电解质状态及血压变化、钾水平改变和术后伤口愈合受损)。患者在停用米非司酮时应监测其血压读数。
非皮质醇增多症相关手术和急诊手术
如果在非皮质醇增多症相关的手术前服用米非司酮，可能还需要服用MR拮抗剂。螺内酯及其活性代谢产物的半衰期为1.4-16.5 h [J Clin Pharmacol. 1989; 29(4): 342–347]。与米非司酮相比(最长可达85 h)，螺内酯的半衰期较短，应持续使用螺内酯至术前2 ~ 3天。如有必要，对于急诊手术患者，停用米非司酮并给予地塞米松。我们建议地塞米松给药采用保守方法，对于先前服用的每300 mg米非司酮，每日(静脉内或口服)使用2mg[Drugs Today (Barc) 2012; 48(8): 509–518]。监测是否存在过度GR拮抗的体征和症状(参见图1)，如前所述。一旦患者口服药物正常，无明显胃肠道不适，且不再存在术后出血风险，可在术后1周重新开始服用米非司酮。如果耐受，重新开始服用术前维持剂量的米非司酮。
桥接疗法
米非司酮已被用作垂体放疗患者的临时“桥梁”治疗[Eur J Endocrinol. 2009; 160(6):1003–1010]和高危患者的术前预处理以降低围术期风险，以及改善术后结局，如在一些患者中消除或缩短术后肾上腺功能不全的时间[ Endocr Pract. 2018; 39(2 suppl): SAT-578；Clin Med Insights Endocrinol Diab. 2016; 9:31–36；J Endocrinol Metab. 2015; 5(3): 226–228；ACCE Clin Case Rep. 2015; 1(3): e204–e2e7；JCEM. 2019; 104(12): 6279–6290]。
随着时间的推移，监测血清皮质醇和ACTH水平可能对接受垂体放疗的患者(同时接受米非司酮桥接治疗)有所帮助，以检测放疗治疗效果的开始，因为此时ACTH和皮质醇水平将开始下降。还必须监测患者的AI（肾上腺功能不全）体征和症状。
ACTH依赖性疾病的围手术期管理方案在各中心之间差异很大，通常包括测量术后ACTH和皮质醇水平，作为治疗成功和复发风险的指标。在管理使用米非司酮预处理的患者时，可能需要修改这些方案，因为米非司酮可间接增加了健康垂体促肾上腺皮质激素细胞的ACTH分泌。在考虑其他治疗方案的同时，米非司酮也可用于控制手术失败后的疾病。
单侧原发性肾上腺高皮质醇血症患者也可在肾上腺切除术前应用米非司酮治疗。米非司酮通过拮抗皮质醇活性影响下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴，从而减少下丘脑和促肾上腺皮质激素的负反馈，导致ACTH分泌增加[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；Clin Med Insights Endocrinol Diab. 2016; 9: 31–36；PLoS One. 2013; 8(4): e60984 ]。在单侧原发性肾上腺高皮质醇血症患者中，ACTH的升高表明先前抑制的促肾上腺皮质激素恢复[Clin Med Insights Endocrinol Diab. 2016; 9:31–36]。为达到此效果，可能需要使用米非司酮进行长达6个月的预处理。在单侧肾上腺切除术前，ACTH的增加反过来会降低对侧肾上腺皮质醇分泌的抑制，从而防止肾上腺萎缩和术后AI。临床病例报告显示了这一点，其中在米非司酮预处理期间，ACTH增加(伴有皮质醇和硫酸脱氢表雄酮增加)被监测为HPA轴再激活的标志物。需要进行额外研究，以检查GR拮抗剂作为单侧肾上腺高皮质醇血症患者的预处理的益处。
感染/病期
推荐评估患者是否存在过度GR拮抗的体征和症状。如果不存在急性体征或症状，则患者不太可能需要补充地塞米松。需要临床判断。与患者保持沟通，在开抗生素处方时小心谨慎，以防止任何潜在的药物间相互作用(见表3)。
外源性糖皮质激素使用
米非司酮治疗不适用于因其他潜在疾病需要大剂量外源性糖皮质激素治疗的患者。米非司酮会抑制这些糖皮质激素疗法的疗效。应考虑到将哮喘或慢性阻塞性肺病患者从糖皮质激素吸入转换为长效β-肾上腺素能或长效抗胆碱能吸入。由于GR拮抗作用，慢性肌肉骨骼疼痛患者在使用米非司酮后可能会出疼痛加重，可能需要加强疼痛管理。如果需要止痛药，检查药物间的相互作用。咨询疼痛专家或风湿病专家可能有所帮助。如果服用米非司酮的患者随后需要外源性糖皮质激素治疗合并症，例如入院，建议重新评估米非司酮治疗的适当性。
特殊人群
SEISMIC研究中，对最大年龄为71岁的成年患者采用米非司酮治疗[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049]。在高龄(> 65岁)患者中使用米非司酮时，建议考虑以下事项:
· 老年患者可能容易出现轻度低血容量症；监测容量状态和GFR，尤其是在添加MR拮抗剂时
· 老年患者常接受多药治疗；监测潜在药物-药物相互作用
· 较慢的滴定可能有助于改善耐受性
关于米非司酮用于CS患儿的报道有限[EndocrPract. 2012; 18(5): e114–ee20；Pediatrics. 2015; 136(5): e1377–e1e81；Clin Endocrinol. 2001; 54(3): 399–404]。有报道，一例16岁库欣病女孩在经蝶窦手术和垂体放疗等多种干预措施失败后，应用米非司酮治疗8年[Endocr Pract. 2012 ;18(5): e114–ee20]。在治疗期间，患者出现子宫内膜增厚，每4-6个月给予一次为期2个月的米非司酮假期，同时给予一个疗程的甲羟孕酮以诱导蜕膜出血。
一些非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者表现出HPA轴微妙、慢性调节障碍，并与组织病理学严重性可能有关，表明皮质醇增多症可能与NAFLD的发生有关[Clin Endocrinol. 2006; 64(3): 337–341]。有限的数据显示，米非司酮治疗的NAFLD患者的肝酶有所改善[Case Rep Endocrinol 2017; 2017: 6161348]。对于同时存在脂肪性肝病的患者，需要进一步研究米非司酮的有效性。
其他临床考虑事项
在一些内源性皮质醇增多症患者中，胰岛素样生长因子1 (IGF-1)水平升高，在GR拮抗作用下降低[Endocr Pract. 2018; 24(suppl 1): 318–319；ER. 2016; 37(2 suppl 1): SUN 555]。米非司酮治疗还与高密度脂蛋白(HDL)胆固醇和HDL颗粒浓度的可逆性降低以及血清HDL(每颗粒)外排能力的增加有关[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；JCEM. 2012; 97(5): 1598–1605]。在CS情况下，米非司酮治疗对HDL功能、血栓栓塞并发症和心血管结局的影响尚未确定[JCEM. 2012; 97(6): 2039–2049；JCEM. 2012; 97(5): 1598–1605]。
结论
米非司酮是内源性皮质醇增多症患者的一种有用的药物治疗选择，需要具体的临床考虑因素和监测，以确保最佳的患者护理和治疗效益。这些共识性建议为米非司酮的适当使用提供实际指导，应与当前内源性皮质醇增多症的治疗指南一起使用。值得注意的是，所讨论的一些米非司酮临床管理主题似乎不是剂量依赖性的，例如与甲状腺功能、子宫内膜增厚和阴道出血有关的主题；因此，在这些病例中，米非司酮剂量减少不是推荐的治疗策略。
米非司酮治疗期间与患者的密切沟通至关重要。米非司酮疗效和安全性的评估在很大程度上依赖于临床体征和患者对其症状的反馈。因此，在制定米非司酮治疗计划和评估其疗效时，共同决策至关重要。可能需要进行额外评估，以进一步区分皮质醇撤回(戒断)症状和过度GR拮抗症状。与其他参与患者护理的医务人员的沟通也至关重要，尤其是在合用药物管理方面。
缩写
|
11βHSD2 |
2型羟基类固醇脱氢酶 |
|
5-HT3 |
5-羟色胺3 |
|
AACE |
美国临床内分泌学家协会 |
|
ACE |
血管紧张素转换酶 |
|
ACTH |
促肾上腺皮质激素 |
|
AI |
肾上腺机能不全 |
|
APAP |
对乙酰氨基酚 |
|
ARB |
血管紧张素ⅱ受体阻滞剂 |
|
ATA |
美国甲状腺协会 |
|
BMJ |
英国医学杂志 |
|
CS |
库欣综合征 |
|
CYP |
细胞色素P450 |
|
DASH |
停止高血压的饮食方法 |
|
eGFR |
肾小球滤过率估计值 |
|
DOAC |
直接口服抗凝剂 |
|
EKG |
心电图 |
|
FDA |
美国美国食品药品监督管理局 |
|
GLP-1 |
胰高血糖素样肽-1 |
|
GR |
糖皮质激素受体 |
|
HDL |
高密度脂蛋白 |
|
HPA |
下丘脑-垂体-肾上腺 |
|
IGF-1 |
胰岛素样生长因子1 |
|
INR |
国际标准化比率 |
|
MAGIC |
MAGIC(让等级成为不可抗拒的选择)基金会 |
|
MR |
盐皮质激素受体 |
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NAFLD |
非酒精性脂肪性肝病 |
|
NSAIDs |
非甾体抗炎药 |
|
PCP |
初级保健医师 |
|
PR |
孕酮受体 |
|
SEISMIC |
米非司酮治疗内源性库欣综合征的有效性和安全性研究 |
|
SGLT-2 |
钠-葡萄糖共转运体-2 |
|
T3 |
三碘甲腺原氨酸 |
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T4 |
血清甲状腺素 |
|
TENS |
经皮神经电刺激 |
|
TSH |
促甲状腺激素 |
全文约13K字
陈康 2021.06.12