体外心肺复苏的研究进展
梁影1，姜福清2，管玉龙1
1. 中国医学科学院 北京协和医学院 国家心血管病中心 阜外医院 心血管疾病国家重点实验室 体外循环中心（北京 100037）；2. 中国医学科学院阜外医院深圳医院 体外循环科（广东深圳 518057）
通信作者：姜福清，Email：18501050179@126.com；管玉龙，Email：guanyulong@yahoo.com
关键词：心肺复苏；体外心肺复苏；心脏骤停；体外膜肺氧合；并发症；综述
引用本文：梁影，姜福清，管玉龙. 体外心肺复苏的研究进展. 中国胸心血管外科临床杂志, 2021, 28. doi: 10.7507/1007-4848.202101033
摘 要
体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）是指在传统心肺复苏后仍未恢复持续自主循环的心脏骤停患者中应用体外膜肺氧合技术，以提供更高的心输出量及有效气体交换，保证器官灌注。近年来 ECPR 在患者救治过程中取得了良好效果。ECPR 常见适应证包括年龄<70 岁，有可电复律的初始心律，有目击者的心脏骤停，5 min 内旁观者心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR），CPR 后 15 min 内未恢复内持续自主循环。准确判断 ECPR 应用指征、迅速安装体外生命支持设备以及高质量管理是改善预后的关键。本文就 ECPR 的开始时机和患者选择、近期结果、影响因素及并发症进行综述。
正 文
心脏骤停是重大公共卫生问题。在美国，每年发生医院外心脏骤停超过 35 万人，院内心脏骤停超过 29 万人[1-2]。心脏骤停也是导致临床死亡的重要原因。全世界每十万人中约有 50～100 人发生心源性猝死[3]，我国一项对 4 个地区的研究[4]显示，2005 年 7 月至 2006 年 6 月调查的 678 718 人中有 284 人发生心源性猝死，按此比例，全国每年至少 54 万人发生心源性猝死。在基础研究和临床实践的基础上，各领域专家制定的心肺复苏指南[5]在快速识别心脏骤停、资源配置、基本及高级生命支持（advanced cardiac life support，ACLS）、以及复苏后治疗策略不断更新，近 20 年心脏骤停患者生存率也有所增长[2, 6]，但救治效果仍不理想，目前院内心脏骤停的生存率为 25%～30%[7]，院外仅为 10%～15%[8-9]。近年来，体外心肺复苏（extracorporeal cardiopulmonary resuscitation，ECPR）取得了飞速发展[10]，其在心脏骤停救治中的应用逐渐受到关注。ECPR 是指对于传统心肺复苏（conventional cardiopulmonary resuscitation，CCPR）未能恢复持续自主循环（sustained return of spontaneous circulation，ROSC）的心脏骤停患者，应用体外膜肺氧合技术（extracorporeal cardiopulmonary oxygenation，ECMO）以提供更高的心输出量及有效的气体交换，保持器官灌注。2019 年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）更新文件中提出，目前没有足够的证据支持对心脏骤停的患者常规使用 ECPR，但对于特定患者，当 CCPR 无效、且有经验的 ECMO 医务人员可以迅速实施插管时，可以考虑 ECPR（二类推荐）[11]。同年，《美国心脏病学会杂志》（Journal of the American College of Cardiology，JACC）专家组总结了 ECPR 的适应证及启动时机[12]。2021 年，体外生命支持组织（extracorporeal life support organization，ELSO）发布了成人 ECPR 临时性共识声明（以下简称 2021 年 ELSO 共识）[13]。由于缺乏高质量证据，ECPR 的管理策略也尚未统一。因此，本文结合最新的专家共识及相关研究，就 ECPR 的启动时机和患者筛选、近期结果、影响因素及并发症进行综述，并对 ECPR 的未来进行展望，为进一步开展 ECPR 提供参考。
1 ECPR 的启动时机
心肺复苏（cardiopulmonary resuscitation，CPR）持续时间与不良预后呈正相关[14]。当发展为难治性心脏骤停（常温 CCPR 实施 30 min 仍未恢复 ROSC）才启动 ECPR 时，预后通常较差[1, 15]。院外心脏骤停患者 CCPR 超过 15 min 启动 ECPR，其生存率降至 10%，超过 35 min 启动 ECPR 生存率仅为 1%[15-17]，CPR>60 min 才启动 ECPR 成功复苏者仅有个别中心报道[18]。CPR>20 min 启动 ECPR 生存率<5%[13]，Kim 等[19]的研究得出 CPR<21 min 启动 ECPR，骤停后 3 个月神经结果明显优于继续 CCPR。因此各指南文件在 ECPR 的启动时机建议一致：启动 ECPR 的最佳时机是在 CCPR 后 21 min 内，在 CPR 的前 10 min 即开始准备 ECPR，并在 20 min 内完成插管，60 min 内建立充足的血流支持[12-13, 20]。
2 患者筛选
2.1 存在可电复律的初始心律
存在可电复律的初始心律（心室颤动、无脉搏性室速、可以使用除颤仪的未知心律）是影响 ECPR 对象选择的重要因素[21-23]，在大多研究及指南纳入标准中均提及。Grunau 等[24]的研究显示，存在可电复律初始心律的患者中 90% 可以存活到出院，是无可电复律初始心律患者（无脉性电活动，心搏停止和无法电复律的未知心律）的 2 倍。Cournoyer 等[23]认为在救治过程中由不可电复律心律转换为可电复律心律，尽管救治效果次于初始心律为可电复律心律的患者，但也可作为良好预后的标志。
2.2 年龄<70 岁
年龄与生存率呈负相关[21]，45～64 岁后生存率逐渐下降[25]。ELSO 在 2011～2015 年间的注册数据显示，新生儿和儿童 ECPR 总出院生存率为 43%[26]。一些研究[16, 27]将 ECPR 患者的年龄上限定为 75 岁，另一些研究[24, 28]则排除了 70～75 岁的患者。JACC 专家共识和 2021 年 ELSO 共识推荐年龄<75 岁，我国一些 ECPR 共识[29-30]中推荐患者年龄<75 周岁。总之，对于年轻患者，不论是从生存期待还是社会资源角度考虑，尽早实施 ECPR 更有意义。
2.3 旁观者 CPR 或“无血流”时间<5 min
心跳骤停患者基本生命支持的启动时间是影响预后的最重要因素，及早的胸外按压对器官恢复至关重要[12]。对于有目击者的心脏骤停，5 min 内旁观者开始 CPR，患者生存率增加 2.3 倍[31]。无目击者的心脏骤停，由于很难确定骤停后停循环时间，无法预测神经功能恢复情况，应慎重考虑 ECPR[29]。
2.4 其它纳入标准
呼气末二氧化碳分压>10 mm Hg，存在呼吸、瞳孔反射、微弱活动等生命迹象也可能预示着良好结局，推荐积极实施 EPCR 救治[13, 20]。
2.5 患者排除
JACC 专家共识和 2021 年 ELSO 共识提出的常见排除标准包括：先前存在的严重神经系统疾病（如严重痴呆、慢性神经肌肉营养不良、精神疾病、缺氧性脑损伤）或严重影响预后的合并症（如终末期心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、晚期肝肾功能衰竭等），晚期恶性肿瘤，抗凝禁忌，急性主动脉夹层，怀疑因出血或其它非心血管原因导致的休克，轻度以上主动脉瓣关闭不全[12]。但是，ECPR 的禁忌证并非完全绝对，各中心应根据自身经验及患者情况选择对象。ECPR 本身对器官和血流动力学的作用都可能影响预后，加上原发病以及骤停后的器官再灌注损伤，使得救治更为复杂。这不仅对 ECPR 团队在医疗技术上提出挑战，重要的是，在决定应用 ECPR 前应全面评估 ECPR 的临床获益与风险，谨慎选择对象，避免巨大的资源浪费和社会负担。
3 ECPR 与 CCPR 近期结果比较
3.1 院内 ECPR
Chen 等[32]比较了院内 CCPR 后 10 min 开始 ECPR 或继续 CCPR 的心脏骤停患者的预后，排除基线混杂后，纳入 ECPR 组和 CCPR 组各 46 例，结果显示院内 ECPR 患者 30 d（34.8% vs. 17.4%，P=0.042）和 1 年生存率（19.5% vs. 13%，P=0.003）均高于 CCPR 患者。Shin 等[33]纳入 90 例院内心脏骤停患者的研究也显示 ECPR 半年生存率高于 CCPR（26.7% vs. 8.3%，P=0.019）。Meert 等[34]对 146 例儿童 ECPR 的研究显示院内生存率为 65.5%，3 年的生存率达 62.1%，是目前观察到的最佳儿童预后。此外，其它研究也证实了院内及时有效的 ECPR 表现出明显的生存获益[35]。
3.2 院外 ECPR
一些观察性研究显示 ECPR 可以提高院外心脏骤停患者的预后[36-37]。最近 Yannopoulos 等[38]进行的一项随机对照试验，共纳入 30 例患者以对比 ACLS 与 ECPR 在院外心脏骤停中的救治效果。结果显示在接受 ACLS 的患者中只有 1 例（7%）存活到出院，而 ECPR 组有 6 例（43%）患者存活至出院，表明在一个组织良好、经验丰富的系统中，早期实施 ECPR 可显著提高院外心脏骤停患者的存活率。但是，Bougouin 等[21]的研究则显现出矛盾的结果，该前瞻性研究纳入 13 191 例院外心脏骤停且启动 ACLS 的患者，12 396 例患者接受 CCPR，其中有 1 061 例（8.6%）存活至出院，而 523 例 ECPR 患者中有 44 例（8.4%）存活至出院，两组差异无统计学意义（P=0.91），且在幸存者中，CCPR 患者神经功能恢复的比例高于 ECPR（96% vs. 84%，P=0.001）。Alm-Kruse 等[39]显示难治性院外心脏骤停患者实施 ECPR，其 30 d 生存结局相比于无 ECPR 并未改善。甚至 Sandroni 等[40]的分析显示 ECPR 后脑死亡的发生率高于 CCPR（27.9% vs. 8.3 %，P<0.000 1）。
目前的证据肯定了院内 ECPR 积极效果。但是，院外 ECPR 的影响是多因素的，尚未达成一致，仍需要高质量随机对照试验验证其应用价值，制定合理的救治方案。
4 ECPR 并发症
ECPR 的并发症主要来自两方面。
首先，心脏骤停后器官缺血缺氧，恢复血流时易发生再灌注损伤。其中，神经并发症，如脑出血、脑梗死、脑死亡、癫痫是引起死亡的重要原因，ECPR 后发生率更高（21%～37.5%）[41-44]，住院生存率仅为 11%[42]。近年来，研究人员提出目标温度管理（targeted temperature management，TTM）来改善神经预后[45]，AHA 和国际复苏联合会推荐目标温度为 32℃～36℃，达到目标温度后，TTM 保持 24 h[46]。目前指南对行 ECPR 患者采取何种方式行低温治疗无明确推荐，在 CHEER 研究中，快速经静脉给予 30 mL/kg 冰盐水诱导体内低温，33℃ 维持 24 h，结果显示 96% 的患者恢复自主循环，54% 的患者神经功能完好出院[47]。此外，肝肾易发生损伤，尤其是，当需要连续肾脏替代治疗时，住院死亡率增加。当进展为多器官衰竭时，救治意义已经很小。
另一方面，ECMO 本身也会带来不良影响，首先，ECMO 为有创操作，心脏骤停后由于血管触摸不清，增加了其插管难度，易造成血管损伤，且维持 ECMO 运行需要大量抗凝，增加了出凝血并发症的风险。其次，骤停后机体免疫功能下降，随着 ECMO 支持时间延长，感染风险增加。另外，ECMO 增加左心负荷[48]，尤其是，当患者本身存在心源性疾病时，更不利于左心室恢复，适当的心室减压、主动脉球囊反搏、正性肌力药的使用以及合理监测有助于缓解这一不利影响[12]。
ECPR 并发症见表 1。
表1 ECPR 并发症
ECMO：体外膜肺氧合；VA-ECMO：静脉-动脉体外膜肺氧合；ECPR：体外心肺复苏
5 影响预后的因素
5.1 院前进行 ECPR
在患者运送至医院期间，CCPR 质量会下降[69]，机械胸部按压设备可以减轻 CCPR 质量下降[47]。设置可移动的 ICU 进行院前 ECPR 有利于改善患者结局[70]。Bougouin 等[21]的研究显示院外心脏骤停患者住院后接受 ECPR 生存率为 7%，而院前 ECPR 患者为 15%，表明院前 ECPR 与良好预后相关。
5.2 骤停地点
心跳骤停地点也是影响预后的重要因素，在监护条件下的心脏骤停患者预后更好[71-72]。Perman 等[73]的研究显示在院内心脏骤停中，最常见的发生地点是重症监护室（59%）。救治生存率最高的是具备监测设备的病房单元（19.3%），其次是重症监护室（14%），最后是普通无监测设备的病房单元（10.6%）。
5.3 团队培训
对于新加入成员的定期培训是提高团队对危急情况的响应速度以及处理能力的重要内容，有利于改善 ECPR 救治效果，降低死亡率[74]。
5.4 其它影响因素
高乳酸、低 pH 值、ECPR 后高氧血症（PaO2≥300 mm Hg）、高肌酐水平都与不良预后相关[9, 22, 75]。识别这些风险因素有助于 ECPR 对象选择和治疗方案的制定。
6 总结及展望
ECPR 在心脏骤停患者的救治领域发挥着愈加重要的作用，准确判断 ECPR 应用指征、迅速启动 ECPR 以及高质量 ECPR 管理是提高患者生存的关键措施。未来，ECPR 的发展应关注以下几个方面。一是强化各医疗中心 ECMO 团队建立和模拟培训，不仅要有 ECMO 专家指导，还应提高从业者对突发事件的响应能力和医疗技术，准确判断 ECPR 指征并迅速实施 ECPR 插管。应设置一定的 ECPR 应急处理中心，患者发生心跳意外时 ECPR 团队能快速到达，及时实施转运或院前 ECPR，缩短从 CPR 开始到 ECPR 的时间。此外，更应关注公众培训，以提高目击者 CPR 比例及效果，为高级生命支持和 ECPR 救治争取最佳抢救时机。
利益冲突：无。
作者贡献：梁影负责文章写作；管玉龙、姜福清负责文章审校。
参考文献略。
本文封面图片由陈红梅提供