桥本脑病的临床诊治研究进展
桥本甲状腺炎（hashimoto’s thyroditis,HT）又称为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、桥本氏病，是一种常见的自身免疫性甲状腺疾病，多见于女性，主要表现为甲状腺双侧对称性、弥漫性肿大，峡部及锥状叶常同时增大，病理表现为甲状腺组织多由弥漫性淋巴细胞与浆细胞浸润形成，可形成淋巴滤泡[1]。
桥本甲状腺炎是儿童期和成人期最常见的甲状腺疾病分型[2]，其患病率分别为1.2%[3]和5%[4,5]。桥本甲状腺炎可累及到脑和脊髓，出现脑脊髓病[6]。
HT常见的神经和精神并发症包括神经病、小脑功能障碍、脑病、粘液水肿、昏迷、痴呆、抑郁症和精神病等[7]。
桥本脑病（hashimoto encephalopathy,HE）是一种与桥本氏病（HT）相关的自身免疫性脑病，伴有自身免疫性抗体增高，临床表现复杂多样，多表现为认知功能损伤，精神异常，昏迷，癫痫，肌痉挛等症状，同时对激素治疗有效。
1966年Lord Brain等[8]报道了第1例与HT相关的脑病，该患者甲状腺功能正常状态下出现神经精神异常的症状，同时伴有血清甲状腺抗体滴度的增高，并对糖皮质激素治疗有效。
HE通常伴有甲状腺抗体TPO-Ab和TG-Ab滴度的升高，病程呈复发-缓解交替或缓慢进展性发展。HE患病率为2.1/10万，平均发病年龄为42岁，多发于女性[9]，患病率女性和男性比例为4:1[10]。
1 桥本脑病的发病机制
由于HE发病机制复杂，该疾病有多种名称：（1）自身免疫性甲状腺炎相关的激素反应性脑病：强调多数患者对于激素或其他免疫抑制剂治疗反应良好、疗效显著；（2）非血管炎性自身免疫性脑膜炎；（3）桥本氏脑炎：强调大多数患者血清免疫学检查中均出现抗甲状腺过氧化酶抗体（TPO-Ab）和抗甲状腺球蛋白抗体（TG-Ab）的增高；（4）自身免疫性甲状腺疾病相关性脑病：不仅包含桥本氏甲状腺炎还包括Graves病[11]。
HE是一种与自身免疫性甲状腺炎相关的自身免疫性疾病，大多表现为脑病和甲状腺抗体的升高，尽管HE的发病机制与HT的关系尚不明确，但对于HE的发病机制，自1966年发现该疾病后，学者们提出了不同的可能：（1）自身免疫介导的中枢神经系统（CNS）血管炎；（2）血管源性水肿学说；（3）促甲状腺激素释放激素（TRH）在CNS促甲状腺激的毒性作用；（4）自身抗神经细胞抗体或α-烯醇化酶（NAE）抗体对甲状腺组织和CNS共有的抗原的自身免疫反应。
(1）自身免疫介导的血管炎，引起脑水肿，造成脑部血流滴灌注，脑脱髓鞘反应甚至昏迷等[12]。目前，还没有资料表明HE与HT的直接相关性，但其在淋巴细胞浸润的微观层面也有共同相似之处。HT是100多a前由桥本策发现的一种病理检查下见于大量淋巴细胞浸润的甲状腺肿疾病。淋巴细胞浸润，包括T细胞和B细胞，可导致细胞毒性和凋亡，或通过细胞因子间接影响细胞功能，从而改变其代谢和免疫功能[13]。
Tsai S L等[14]在研究中发现，HE患者的病理学报告可见血管周围淋巴细胞浸润。这些是否代表脑血炎仍存在争议，而Nolte K W等人[15]对于1例HE患者的研究中发现，淋巴细胞仅见于脑干静脉和小静脉，淋巴细胞浸润较轻，血管炎导致局灶性病灶，而HE多为弥漫性脑病；（2）血管源性水肿学说：因免疫炎性反应累及血脑屏障，使血脑屏障受损而导致脑内多发性局灶性水肿或弥漫性脑水肿，可累及脑干及皮层，从而出现局灶性神经功能缺失或昏迷等临床症状，并随皮层激素的应用而迅速缓解；（3）促甲状腺激素释放激素（TRH）的毒性效应致病；（4）自身抗神经细胞抗体或α-烯醇化酶（NAE）抗体与甲状腺组织和中枢神经系统共有的抗原发生自身免疫反应而致病[16]。脑和甲状腺同时存在相同自身抗原，抗体作用其共同抗原，故可造成甲状腺组织和中枢神经系统的共同损伤[17]。
Fujii A等[18]在桥本脑病（HE）患者的人体血清中发现了抗α-烯醇化酶中氨基末端抗体（抗NAE），抗NAE可视为是诊断HE的一种特异性生物标志。
同时Yoneda M等[19]对于25例符合HE诊断标准的患者进行抗NAE自身抗体检测，研究发现，HE患者血清中抗NAE自身抗体患病率很高，占68%，无脑病的HT患者占10%，这一结果表明，除甲状腺自身抗体，抗NAE自身抗体，也可被视为是诊断HE的血清特异性生物标志之一。
1.1 桥本脑病与甲状腺抗体有一定关联
没有证据表明甲状腺抗体在HE发病机制中的具有诊断性作用，但可能与自身免疫异常相关。HE常伴自身免疫疾病，如：重症肌无力、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等，并且由于脑脊液的炎性表现，激素治疗有效等，可推测HE属于自身免疫疾病。
Mocellin R等[20]对于一项研究中发现，20名桥本脑病患者中，（30%）的患者同时患有I型糖尿病、系统性红斑狼疮和干燥综合征，支持了该观点。
而大多数学者认为尽管HE与自身免疫性甲状腺疾病相关，TPO-Ab和TG-Ab为鞘内合成，但其滴度检测仅有助于HE的诊断和治疗反应的参考标志。Ferracci F等[21]却在对6名HE患者及21名其他神经系统疾病对照患者中研究发现，只有HE患者的脑脊液中发现了甲状腺自身抗体和循环免疫复合物（CIC），且甲状腺功能正常，对HE患者高剂量甲基泼尼松龙治疗后，症状均明显改善且血清和脑脊液中甲状腺自身抗体滴度降低。
Alixandria A等[22]认为HE是自身免疫性甲状腺炎的一种并发症。然而，Mocellin R等[20]研究发现，由于血浆甲状腺抗体对诊断HE特异性较低，改为检测疑似HE患者的血液和脑脊液，脑脊液中甲状腺抗体异常升高者占62%～75%，然而在确诊患有HE的患者的脑脊液中并不能准确检测到甲状腺抗体的增高。尽管甲状腺自身抗体在HE疾病中的致病作用尚不清楚，但血清甲状腺抗体在疾病的非活动期明显存在，甲状腺抗体可作为HE的辅助诊断，在不明原因的急性和亚急性脑病患者中可以进行甲状腺抗体和CIC的检测，检测若为阴性，可相对作为HE排除诊断的指标之一。
1.2 桥本脑病患者与甲状腺功能变化
HE大多数发生在甲状腺功能减退和甲状腺功能正常的患者中，少数患者伴甲状腺功能亢进。Chang J S等[23]通过对文献中大量病例的分析研究中发现HE的患者中跟据甲状腺功能区分，可表现为伴有亚临床甲状腺功能减退者占35%，甲状腺功能正常者占30%，明显甲状腺功能减退者占20%，甲状腺功能亢进者占7%左右。HE多伴有甲状腺抗体升高，并且同时患有甲状腺功能减退者居多，脑病是否由甲状腺功能减退引起，甲状腺功能减退危象可导致大脑功能紊乱，包括警觉性、情绪和认知能力下降，甚至粘液性水肿性昏迷，还可导致低幅度脑电图改变和脑脊液蛋白浓度的升高。所有这些变化均可通过左甲状腺素治疗得到改善[24]。
然而甲状腺激素水平的升高和降低均可能会影响大脑功能，临床中甲状腺毒症，会发生甲状腺激素的升高，可形成甲状腺风暴，也可影响大脑功能，也会表现为行为意识的改变甚至昏迷等。但HE不同于甲状腺毒症和甲减危象，这些神经系统并发症很大程度上同甲状腺激素水平有关，而与其他已知原因无关，况且目前暂无资料显示HE的意识行为变化同甲状腺功能亢进或减退相关[25]。
由于HE病情表现复杂多样，且与许多神经系统性疾病症状相似，容易造成误诊和漏诊，所以需要与其他疾病进行鉴别，减少误诊和漏诊的发生，因此，早期诊断和及时治疗尤为重要。
2 临床表现
HE临床表现复杂，并且无特异性症状，易与朊蛋白病、癫痫持续状态、边缘性脑炎、急性播散性脑脊髓炎等疾病造成混淆，容易造成误诊、漏诊影响治疗[26]。
临床表现可分为两种：（1）血管炎型且以中风样为发作特点，起病急，同时可能伴有意识模糊、认知障碍、癫痫等症状；（2）伴有精神逐步恶化的渐进扩展型，初期病情隐匿，伴有严重记忆障碍、痴呆、焦虑、亢奋、淡漠、自闭等症状，意识可能逐渐或相当快速转化为嗜睡甚至昏迷，癫痫频繁发作，也会出现共济失调、震颤、肌痉挛等症状[27]。
脑病通周常在一发生，通常表现为复发或缓解的过程[28]，通常认知功能障碍，包括记内忆或语言功能障碍；癫痫发作包括局灶性痫病、全身性癫痫、复杂部分发作性痫病和症状性痫病。
Mocellin R等[20]研究发现，HE可能被诊断为不明原因性癫痫或脑病，癫痫是成年人最常见的HE表现之一，而全身强直-阵挛发作的癫痫是儿童最常见的癫痫表现；震颤包括眼球震颤和鄂部震颤[19]。
HE多以神经系统症状为主要表现，Chang J等[23]在研究中发现，临床表现中伴有癫痫和意识障碍的患者占51%，伴有认知障碍和记忆障碍患者占48%，伴有肌痉挛患者占32%，产生幻觉和患有精神疾病的患者占26%，伴中风症状患者占21%，出现震颤和非自主运动患者占12%，伴有语言功能障碍者占8%，产生共济失调者占6%。
其中，Yujin Lee等[29]研究发现，既往没有精神病史和精神异常表现的患者中，同时出现紧张和妄想综合征，可能是HE的一种新表现症状。这些症状包括情绪不稳定、人格改变、幻觉、癫痫发作、精神错乱和认知能力下降等，临床可能会作出错误判断，如误诊为：精神性抑郁症、偏执型精神分裂症、躁郁症或老年痴呆症狂躁期。临床对出现精神异常等患者应考虑对其进行甲状腺功能的全面评估，包括对自身抗体、脑电图、脑脊液等分析，避免出现误诊、漏诊，同成年一样，儿童人群表现也不尽相同，通常表现为认知功能下降甚至神经精神错乱、癫痫发作和产生幻觉等，同样，女孩患病率仍较男孩患病率高[30]，老年人群中大多表现为认知的功能受损[31]。
HE还伴有一些特殊临床表现，可作为HE发作或反复的提示性表现，如全身自感不适、头痛、疲乏、肌痛还可伴有发烧等症状[19]。
Tingting Lu等[32]通过对1例患有HE的21岁女性报道，发现癫痫发作后发烧可能是HE的临床表现之一，由于自身免疫介导的中枢神经系统血管炎被认为可能是HE的发病机制，所以发烧可能是一种炎性表现，该患者的中枢神经系统（CNS）症状包括复发性全身性癫痫、意识水平低下、认知障碍和精神症状。在脑电图和脑脊液中检测慢波，脑脊液蛋白升高，甲状腺抗体水平升高，该表现符合HE的诊断标准，但同时应与甲状腺风暴进行鉴别。
甲状腺风暴的中枢神经系统表现为躁动、精神错乱、精神病、昏迷、癫痫发作和昏迷，与HE相似，但通过Burch和Wartofsky[33]提出的一个诊断甲状腺风暴的点量表，其中45分及以上的分数高度可提示甲状腺风暴，通过评分测试鉴别两种疾病，但同时也要考虑甲状腺状态。
3 实验室检查
HE以神经精神症状表现为主，主要表现为癫痫、肌痉挛、共济失调和认知功能障碍等。HE在实验室检查中表现复杂多样，实验室检查主要包括以下几个方面：（1）甲功检查：甲状腺功能正常或轻度减退，促甲状腺球蛋白抗体（TGAb）和抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性，以甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）升高明显，几乎100%存在；Chong J Y等[24]研究的85例中有60例检测到多个抗体占71%,20例中1个抗体值正常占24%。甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）增高，几乎是诊断HE的必要条件之一；（2）脑电图，90%可显示异常，多呈弥漫性慢波，可有癫痫波；（3）脑脊液，蛋白水平轻到中度升高，同病程长短相关，细胞数多为正常[17];(4)MRI：大多显示正常，部分MRI可显示脑白质多病灶异常信号，表现为T2/FLAIR序列异常高信号，MRI还可表现为缺血性改变、血管炎、血管性水肿、脱髓鞘等[34];T2/FLAIR序列异常高信号可位于大脑半球、小脑、脑干、丘脑、基底节等不同病位并且可以合并脑萎缩，融合性脑白质（灰、白质）可呈稍长或等T1、长T2斑状信号。
Grommes C等[35]认为HE是一种独立于甲状腺疾病的自身免疫性甲状腺疾病的神经并发症，且MRI发现大约50%的自身免疫性甲状腺炎（SREAT）患者在T2白质和液体衰减反转恢复（FLAIR）成像高信号改变，且无明显强化，所以结合甲状腺自身抗体的检测，可共同作为HE的鉴别诊断。不同疾病阶段MRI表现不同，HE通过激素治疗后，异常病灶可消失，MRI显示阴性。尽管HE的临床表现和MRI表现均无明显特异性，HE的诊断仍依赖于临床症状，但MRI仍是诊断HE的重要辅助手段之一[28];(5）核磁共振或CT多显示正常，也可表现为非特异性或轻度萎缩样改变。至今为止，脑电图、脑脊液和核磁共振尚无法明确对HE进行诊断[36]。
4 诊断及治疗方案
对于桥本脑病的诊断目前尚无标准，一般认为符合以下条件即可被纳入临床诊断标准：（1）表现为神经精神异常，包括认知功能障碍、癫痫发作、中风样发作以及肌痉挛和震颤等一些自身行为的改变；（2）伴有甲状腺自身抗体TPO-Ab和TG-Ab升高；（3）根据临床表现排除全身性疾病，如败血症、肝衰竭、肾功能衰竭，通过脑脊液分析排除感染所导致的脑膜炎、脑炎、神经疾病等，脑电图排除癫痫疾病，影像学排除血管肿瘤性疾病等；（4）对于激素等治疗敏感，效果反应良好。
目前对于HE的治疗，可选择以下几种治疗方案：（1）糖皮质激素治疗，通常对于HE的治疗，笔者大多首选该疗法，但过早中断用药会引起复发，糖皮质激素药物是HE治疗的首选药物。治疗方法通常选用甲泼尼龙500～1 000 mg/d冲击治疗，5 d后改为口服泼尼松60～80 mg/d治疗，通常1至6周内可缓解，治疗4～6周后可逐渐减低药量，一般不低于6个月，或者静脉注射使用高剂量的甲基强的松龙等。（2）单纯选用甲状腺素治疗，但也存在很大的争议，Kothbauermargreiter I等[27]回顾文献资料中发现，对于临床中出现的HE患者或同时伴有甲状腺功能减退的患者，单独使用左甲状腺素片治疗后17%可得到改善，若联合使用左甲状腺素片和激素治疗，可达到40%改善。相关研究报告显示：约55%的HE患者可出现亚临床甲状腺功能减退或明显甲状腺功能减退，其中17%的患者对左甲状腺素片治疗有效，40%对左甲状腺素片和糖皮质激素治疗有效，有些患者对左甲状腺素片治疗反应不敏感[24]。
Brain L等[8]对1例49岁患有桥本脑病且同时患有甲状腺功能减退的患者使用强的松龙激素治疗，3月后无明显改善，后单纯服用左甲状腺素片，其神经症状得到缓解，说明左甲状腺素片治疗有效。
Grommes C等[33]对1个患HE的14岁女孩进行地塞米松治疗2周后疗效不佳，病情反复发作，后改用短期地塞米松配合长期左甲状腺素片治疗，病情得到有效控制。（3）其他形式的免疫调节方法，包括静脉注射免疫球蛋白和血浆置换法，可用于激素治疗无效或对激素治疗产生耐药性的患者[36]。（4）还可以联合使用其他免疫抑制性药物，如环磷酰胺、甲氨蝶呤等联合使用。（5)HE患者容易患有骨质疏松，可能与长期服用激素药物有关。临床治疗可配合阿仑膦酸钠片等药物，补充钙和维生素D。（6）目前对于HE的糖皮质激素治疗可选用多种治疗方案，服用剂量和时间可能有所不同，但通常为短时间内大剂量给药，随后逐渐减少药量，6～12月内可停药[25]。还可以选用小剂量治疗方法为：在3～5 d内连续1 g/d，尽管剂量较小，但仍可用于自身免疫性疾病，还可避免感染等副作用，低剂量口服激素可用于急性脑病，当脑水肿为主要症状时，还可以选用甘露醇注射，如果复发还可以选用脉冲疗法，可与甲强龙结合[20,21,22,23,24,25]。
甲状腺抗体增高是HE的临床特征之一，还包括中风样发作，认知功能障碍以及一些自身行为的改变等神经精神疾病，此外肌痉挛可能是HE的发病先兆。所以要注意监测病情，给予补液、镇痛等治疗。通常，癫痫发作需要进行抗癫痫治疗，对于出现的神经精神症状，还应给予抗精神药物治疗，如奥氮平和利培酮等，一些患者可能会对糖皮质激素药物产生耐药性，故糖皮质激素治疗并不适用于所有人群。
5 展望
至今为止，脑电图、脑脊液和核磁共振尚无法明确对HE进行诊断，目前，还没有相关资料可以证实甲状腺球蛋白抗体升高与HE的严重程度具有明显相关性。然而，可将甲状腺球蛋白抗体增高作为HE的诊断指标之一，如果抗体阴性可作为HE的排除诊断。除了临床特征外，脑电图、脑脊液，MRI已成为HE诊断的重要辅助检查，临床中如果遇到未知原因的认知功能障碍，精神异常，昏迷，癫痫，以及表现有共济失调，肌肉震颤的患者，尤其女性患者，应及时结合甲状腺抗体和脑电图、MRI等相关检查，考虑HE的可能，及时治疗。
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