药物史话｜医药史三大经典药物之二——青霉素

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漫长的人类文明史也是一部人类不断与疾病抗争的历史，在这其中，既有经久不衰的经典，也有留下惨痛教训的黑暗，它们共同推动了医药史的不断前行。今天的《药物史话》专题，小编继续带领大家了解《药物史三大经典药物》，今天要给大家介绍的是开启了抗生素时代的青霉素。

医药史三大经典药物之二——青霉素

青霉素的发现

1928年9月，英国细菌学家亚历山大·弗莱明从自己发霉长毛的培养皿中，发现了某些霉菌的分泌物可以抑制葡萄球菌的生长，他确定了该种抑菌物质的存在，并称之为青霉素（盘尼西林，Penicillin）。次年6 月, 弗莱明在英国著名杂志《实验病理学》发表论文指出: “ 青霉菌分泌了具有非常强大杀菌能力的物质---盘尼西林, 它不仅能杀死葡萄球菌, 而且还能杀死链球菌等许多病菌。”

但由于这种物质极度不稳定，在它问世后的十几年中一直无法得到临床应用。

青霉素的发展

随着第二次世界大战的爆发，对高效抗菌素进行大规模生产的需求一下子十分迫切。英国病理学家霍华德.弗洛里和生化学家欧内斯特·金在看到了弗莱明的论文后，认定青霉素将是新型抗菌素的突破口。1938年，弗洛里在一种甜瓜上发现了可供大量提取青霉素的霉菌，并得到了较多的具有相当纯度的青霉素。1940年，两人用青霉素重新做了实验，证实青霉素既能杀死病菌，又不损害人体细胞，原因在于青霉素所含的青霉烷能使病菌细胞壁的合成发生障碍，导致病菌溶解死亡，而人和动物的细胞则没有细胞壁。因此，青霉素的毒性很小，但其过敏反应却较为严重，这就要求青霉素在使用前需经过皮试。

青霉素的工业化进程

在青霉素走向工业化的过程中，当时的英国正处于纳粹德国毁灭性的轰炸中，无法保证试验平稳进行的英国科学家来到华盛顿，向美国政府提出了帮助实现青霉素工业化制造的要求。

经过筛选，三家美国制药公司参与了大规模制造青霉素的计划。它们是辉瑞制药公司、默克公司和施贵宝公司。当时的辉瑞，只是一家很小的化学药品公司，但辉瑞公司的代表约翰·达文波特和高登·克莱格威尔坚定不移地推动着青霉素的研发工作，他们相信青霉素将成为改变世界的“魔丸”。

随着战火的蔓延，三家美国制药公司在谁能够先实现青霉素大规模制造的竞赛中进行着艰苦的冲刺，默克公司和施贵宝公司都认为，关键问题在于弄清楚青霉素的分子结构，然后进行合成制造，而辉瑞则坚信通过发酵制造才是正确的答案。但是，使用传统方法提纯稳定的青霉素好比从沙中炼金，辉瑞当时最多一天只能生产出 55升发酵液，其他两家公司也没有能够取得突破。

青霉素成就辉瑞

1942年秋天，辉瑞公司冒着极大的风险决定采用在生产柠檬酸上非常成熟的深灌发酵法来生产青霉素，并且大规模减少了销路不错的柠檬酸的生产，将公司的设备及财力重点转移到青霉素的工业化生产上来，在辉瑞为了青霉素新建的工厂里贴了这样一幅标语以激励所 有工作人员，上面写着：“我们越早建成工厂，那些受伤的人就能够越早得到青霉素——全新的救命魔丸。”

1943年3月1日，辉瑞创造了历史，世界上第一座青霉素工厂建成投产。拥有14个7500加仑巨大发酵罐的新工厂产量可以达到每月4500万单位，这是原预期产量的5倍以上。

在经过辉瑞公司的同意后，美国政府授权19个制药公司使用辉瑞首创的深罐发酵法对青霉素进行大规模生产。尽管如此，辉瑞公司仍然凭借着先入优势牢牢地占据了大部分的市场份额。在著名的D-Day行动中，几乎每一个登陆诺曼底盟军的士兵的急救包里，都放着一包印有辉瑞公司标志的青霉素。由于对反法西斯战争的卓越贡献，1943年4月17日，辉瑞公司获得了美国海军颁发的“E”字军功章。

青霉素也让辉瑞自身取得了巨大发展，青霉素的战时销售合同额达到了2400万美元，几乎相当于它在上一年总销量的一半，辉瑞从此开始了它从一个小化学药品公司向制药业巨头的大跨步跃进。

1943年，青霉素的化学结构被确证。自1944年起，借鉴青霉素发现的经验，链霉素、氯霉素、土霉素等抗生素相继问世，抗生素的黄金时代到来。1945年，弗莱明、弗洛里和金三人或诺贝尔医学生理学奖。青霉素也被誉为科学上的一项奇迹，是二战中堪与原子弹和雷达并驾齐驱的三大发明之一。

青霉素的现状

时至今日，青霉素依然在临床上发挥着它的作用，青霉素类抗生素也从最开始的天然青霉素，到后来的半合成青霉素不断演变，目前，已有40多种青霉素类抗生素在临床上应用。

然而，青霉素不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄及过敏反应等缺陷限制了青霉素的更为广泛的应用；细菌耐药性的出现，也给青霉素乃至抗生素的过度使用敲响了警钟，也成为制约抗生素类药物后期开发的一大因素。

但不管怎样，青霉素的发现与开发，在历史上挽救了无数人的生命，它在医药史上的地位无法替代。

参考文献

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[2] 张岩, 陶柏秋, 白雪梅. 青霉素的现状及发展[J]. 内蒙古教育(职教版), 2012(5):78-79.

[3] 苏怀德. 青霉素发现及开发简史[J]. 中国药学杂志, 1988, 23(8):494-497.