ASCO 2018的“最大”赢家
EP Vantage汇总了在ASCO摘要online到会议结束期间期间相关公司股价及市值的变化,可惜是表格形式;
股价涨幅前列
股价跌幅前列
Endpoints做了更加直观的可视化处理,当然有些Big Pharma的涨跌并不直接和ASCO会议披露的数据有关:
看下个股涨幅之最(中央决定了,这就是ASCO 2018最大赢家,为什么?因为以前没关注过):DECIPHERA PHARMACEUTICALS的DCC-2618 (pan KIT/PDGFRα inhibitor)。适应症GIST,占胃肠道恶性肿瘤的1~3%,估计年发病率约为10-20/100万,多发于中老年患者,简单总结下,可能几个比较有意义的地方:
1)一个是一目了然的结果,对比早先GIST的治疗方案(12周也就是3个月时候的RR),DCC-2618的ORR和DCR还是优势明显:
2线治疗对比舒尼替尼的数据 ORR 24% vs 7.0% DCR 79% vs 60%
3线治疗对比瑞戈菲尼的数据 ORR 24% vs 4.5% DCR 82% vs 52.6%
也就是说 2+3线的 ORR 24% DCR 80%
4线及以上 目前尚无标准疗法 使用DCC-2618后 ORR 9% DCR 64%,略好于舒尼替尼的2线
当然这些对比都只是直观对比,具体的结论还是依赖正在进行的2线及4线治疗的结果,当然从披露来看,临床结果的意义不仅仅限于ORR DCR
2) 明确了GIST耐药的突变谱,正好与DCC-2618的靶向区域基本一致。
这个还是要看下背景:
胃肠道间质瘤主要有KIT(干细胞生长因子受体,占75%-80%)和PDGFRα(血小板衍化生长因子受体,占5-10%)两个激酶的突变驱动,只有9-15%的GIST不是由这两个激酶的突变驱动。KIT基因的primary mutations中外显子11突变占了整个GIST患者的65%,外显子9突变占了8%,13和17突变占比很小不到1%;而PDGFRα基因的primary mutations主要在外显子18(包括了最常见的点突变D842V),而外显子12极少。这些primary mutations发生后激酶持续活化引起肿瘤细胞增殖和扩增的失控。
临床上针对KIT+的GIST,一线治疗靶向药推荐使用伊马替尼400mg,进展后使用800mg剂量,再次进展后进入二线舒尼替尼和三线瑞戈菲尼的治疗。
转移性KIT驱动的GIST的特征是KIT的多点突变:90%以上的患者携带多个疾病进展相关的突变。耐药的secondary mutations遍布较广,从外显子13到18的广阔区域,有35%的患者携带了至少两个secondary mutations。而这种KIT突变的个体异质性也是对现有疗法耐药的主要原因。
另外还要提一下激酶开关控制平台( Kinase Switch Control Platform ,属于该公司的技术平台):激酶的生物学活性由形状或者构象所调节,激酶的构象从非激活状态到激活状态依赖于其分子结构中叫做激活开关口袋(activation switch pocket)的区域。这是激酶最常见的激活机制,激活开关和开关口袋的分子结构有很多种。Deciphera公司就是利用这个多样性来设计分子去抑制特异性的或一类激酶。通过直接靶向开关口袋结构,公司设计广泛的作用于激酶靶点点的抑制剂,这些激酶包括了野生型和多种已知的突变或扩增型或者广谱选择性的几种特定激酶。目前Deciphera是唯一利用此机制的公司,在分子水平上就不同于其他激酶抑制剂,在临床上有着更高、更持久的应答率。从上图可以看出secondary mutations分布在外显子13、14以及17、18,这些正是开关和开关口袋区域,也是DCC-2618等药物的靶向区域。
我们来看研究结果,首先是表2,我们可以看出,2、3、4线治疗的pts中,适合ctDNA检测的受众更广,测出的主要是KIT的突变,PDGFRα突变稀少(样本量太小,可能因为此这项研究主要还是研究KIT突变耐药治疗的效果);而表3中是整个KIT的secondary mutations中,exon13和17是主要突变,两种方法的分歧在14和18,但考虑到两种方法对应人群的重合度问题,这种分歧可以是合理的(摘要里也没有给出明确注释),因此考虑到ctDNA的人群可及性更广,在这类耐药患者中可作为潜在的检测marker。
3)ctDNA除了检测耐药突变外,还可以预测效果(还需要进一步评估;ctDNArequires further evaluation as a non-invasive marker for estimating responses and/or predicting clinical benefit in this population)
治疗前(即BL,基线)ctDNA可检测KIT突变的73pts接受2轮DCC-2618治疗后,35pts 的KIT ctDNA阴性,其中8pts PR,剩余27pts SD;
57% pts(78%)的KIT MAF(mutant allelic frequencies)下降大于50%;
21个pts获得最好的应答也就是PR中检测ctDNA(治疗前后分别21和20人):
10pts BL KIT突变可检测,其中8人治疗后检测不到突变,1人有一个外显子无法检测,1人无外显子11和13的样本;
另10pts中KIT突变一直未检测
剩下1 pt只能治疗的第5轮第1天(C5D1)开始
SD加长的患者中发现治疗时长期的KIT ctDNA阴性,PD中ctDNA的pattern不清楚
除了KIT/PDGFRα突变外, 其他突变如IDH2、RB1和TP53在治疗前后也有发现
最后补充下临床信息:目前2618正进行4个临床,2个GIST适应症的三期,分别2线和4线治疗
第三是SM(系统性肥大细胞增多征):也是一个小适应症
而伊马替尼是对D816V突变无效的(imatinib labeling from fda.gov)
还有一个适应症是神经胶质瘤,其中PDGFRα相关的也是几千人的小适应症,公司盘算是要走加速审评的路径
最后是竞争格局
Competition for DCC-2618
We are initially developing DCC-2618 for GIST, gliomas, including GBM, and ASM patients with mutations in KIT and PDGFRα. Certain forms of lung and skin cancer and some leukemias express high levels of KIT or PDGFRα or contain mutations in these kinases and we also intend to evaluate the potential clinical benefit of DCC-2618 in patients with these cancers.
In GIST, the current approved standards of care for unresectable or metastatic patients are first-line imatinib, followed by second-line sunitinib upon imatinib progression, followed by third-line regorafenib upon sunitinib progression. If DCC-2618 receives marketing approval for GIST, we may also face competition from drug candidates in clinical trials including Arog Pharmaceuticals, Inc., Blueprint Medicines Corporation, Plexxikon Inc., a wholly owned subsidiary of Daiichi Sankyo Company, Limited, and ARIAD Pharmaceuticals, Inc., a wholly owned subsidiary of Takeda Pharmaceuticals U.S.A.
For ASM, the only approved drugs that inhibit KIT are imatinib for patients without the KIT D816V mutation or mutational status unknown and midostaurin (Novartis AG). If DCC-2618receives marketing approval, in addition to midostaurin it may face competition from other drug candidates in clinical trials for ASM, including drug candidates from AB Science S.A., Blueprint Medicines Corporation, Plexxikon Inc., a wholly owned subsidiary of Daiichi Sankyo Company, Limited.
最后一句:不以股价论英雄,不看股价看疗效