ARDS合并肺部感染
重症行者翻译组
ARDS合并肺部感染
Charles‑Edouard Luyt 翻译 惠夏
Intensive Care Med
https://doi.org/10.1007/s00134-020-06292-z
摘要
肺部感染是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)的主要合并症之一。除了传统的危险因素外，肺免疫防御和微生物群的失调可能在ARDS患者中发挥重要作用。俯卧位似乎并非肺部感染的高风险因素。虽然ARDS患者中呼吸机相关性肺炎（VAP）的相关细菌谱与非ARDS患者相似，但非典型病原体（曲霉菌，单纯疱疹病毒，巨细胞病毒）也可能是导致ARDS患者感染的原因。给ARDS患者诊断肺部感染具有挑战性，需要结合临床资料、生物学及微生物指标综合判断。现代工具（即分子生物学方法、元基因组测序等）在这种场景下的作用尚待评估。抗生素治疗的挑战之一是抗生素在肺部的分布。雾化靶向给药的方法引人关注，但它在ARDS治疗中的地位尚待探索。在最严重ARDS患者中，ECMO的使用与高感染率有关，并提出了几个挑战，其中诊断问题、药代动力学/药效动力学是首要解决的问题。预防肺部感染是ARDS治疗中的关键问题，但对这些高危患者尚无具体推荐措施，使用集束化方式加强预防措施似乎是目前最佳选项。
概述
ARDS是包含肺部炎症、肺泡损伤、肺水肿等一系列病理生理改变的综合征。无论肺部损伤的初始原因是什么，ARDS患者都容易发生继发性肺部感染，即呼吸机相关性肺炎（VAP）。来自疾控中心的最新数据显示，即便采取了预防措施，美国的VAP发生率并未下降。VAP合并ARDS是一个常见问题，影响到20%～40%的患者。这种高发生率不仅与传统因素有关，如气管内插管、机械通气持续时间引起的支气管污染，也可能与局部（肺泡）和全身防御功能受损，以及其他特异性和非特异性因素有关。在本文中，我们将回顾与ARDS患者相关的具体问题，即特定的危险因素、诊断难点、非典型病原体、抗菌治疗和预防感染问题。
病理生理学
免疫防御与呼吸系统微生物群
ARDS是危重病患者免疫状态存在明显矛盾的例证，表现为活化免疫细胞所介导的器官损伤，同时伴有抗菌防御功能受损。细胞功能受损已通过免疫系统固有免疫和适应性免疫应答两方面得到证实，而且这种损伤是固定出现的，而非针对某一ARDS诱因存在特异性。这种矛盾的状态即促炎和组织损伤分子所导致的免疫功能紊乱。
在肺和外周血中均发现了功能紊乱的免疫细胞。引人注意的是，原发炎症治疗后肺粘膜免疫缺陷延长，从而增加了全身炎症后数周医院获得性肺炎和ARDS的易感性。在肺炎相关试验中显示，肺巨噬细胞和树突状细胞所证实的免疫功能长期抑制，增加了继发性感染的易感性。同时观察到免疫调节的调控T细胞（Treg）增多，它可能参与介导了受损的固有和适应性免疫功能。疑似VAP患者，包括ARDS患者，肺泡中性粒细胞吞噬功能受损，值得注意的是，这似乎是由不同介质介导的，而非外周血的驱动功能障碍所致。虽然我们对介质驱动功能障碍和驱动它们的细胞内机制有了越来越多的了解，也存在多种可能的治疗药物，但目前还没有得到确证的治疗方法。
在炎症过程中调节免疫，重要的一点是需要区别固有免疫细胞和适应性免疫细胞反应。在重症患者中观察到衰竭和凋亡似是淋巴细胞缺陷的核心问题，一些固有免疫细胞经历了表观遗传重编程等细胞重编程过程并使细胞代谢增加，这一现象即所谓的训练免疫，导致在继发性免疫应激时大量产生如IL-6、TNFα等炎症因子。糖皮质激素作为经典的免疫抑制药物，在炎症反应后可观察到该药可阻挡免疫重编辑，因此对ICU收治的肺炎、ARDS等呼吸并发症患者的易感性起到限制作用，并改善ARDS患者的预后。
复杂性肺部超级感染的部分原因来自于受损宿主与其肺部微生物群的相互作用。尽管肺菌群的丰富程度和多样性远低于研究更多的胃肠道菌群，但肺菌群的定义越来越明确，且在危重症和ARDS中存在显著改变。肺菌群在健康人群中粘膜免疫和呼吸功能方面的主要作用表明，它的改变可能参与了重症患者呼吸系统并发症。事实上，在没有明显感染的情况下，机械通气患者的肺菌群多样性减少，而肠道菌群增加。
肺菌群的早期改变，特别是细菌负荷增加和生物膜形成，肠道相关细菌的富集和多样性的丧失，与ARDS风险和危重病人机械通气支持的持续时间有关。既往存在的生态失调，如吸烟导致的菌群失调，也可能影响到重大创伤后ARDS的发展。随着细菌菌群的变化，经常可出现潜伏的疱疹病毒科再活化，如单纯性疱疹病毒（HSV）和巨细胞病毒（CMV）。这一系列变化的驱动力尚未完全清楚，可能存在多种因素，可能的机制见图1。更复杂的是，微生物本身也有可能导致进一步的免疫功能失调。因此，VAP不应被定义为一种由外源性病原体引起的新发感染，而应被定义为一种针对伴随危重病的特定菌属过度生长的非生物反应。针对优势菌种（通过培养经常检测到的菌种）适当的抗生素治疗在某些患者中确实很重要，但也有加剧生态失调和进一步伤害患者的风险。有一点尚待证实，以恢复共生为目标进行干预，即增加细菌多样性，是否能改善患者结局，而不仅仅是消除优势菌种。尽管在粪便移植治疗艰难梭菌相关腹泻的经验显示细菌移植可能是有效的治疗方法，但益生菌对胰腺炎的负面影响和最近“益生菌”引起感染的例子都敲响了警钟。开发有效的呼吸生态失调治疗方法尚需要特定工具来描述宿主外周、肺免疫细胞功能以及肺微生物群系。
高氧血症是肺部感染的高危因素
高氧血症在接受机械通气的ARDS患者中很常见。LUNG SAFE研究的二次分析显示2005例患者中有30%患者在治疗第1天就存在高氧血症，12%存在持续高氧。另有两项RCT研究显示避免高氧血症可使患者获益。而近期一项国际多中心研究证实重症患者保守型氧疗并未带来好处。后续亚组研究甚至发现保守型氧疗对脓毒症患者可能存在危害。
氧中毒主要与活性氧（ROS）的形成有关，尤其是经历低氧血症/氧合重建过程且长时间氧暴露。高浓度吸氧可导致去氮现象并抑制表面活性物质生成，引起呼气时肺泡塌陷和肺不张。吸收性肺不张可在纯氧呼吸数分钟后发生。对于机械通气的患者，肺不张可严重损害咳嗽反射和分泌物清除，导致大量分泌物处于下呼吸道，使呼吸机相关性肺炎风险增加。长时间高氧血症也会损害肺泡巨噬细胞迁移、吞噬细胞和杀灭细菌的能力，导致细菌清除减少。高氧血症可提高小鼠肺炎模型铜绿假单胞菌的致死性。此外，氧气还可引起肺部特异性毒性作用，称为高氧性急性肺损伤（HALI）（图2）。
早先的研究报道了高浓度氧与肺不张之间的联系，但仍需进一步的研究去评估高氧与病死率或VAP之间的关联。一项单中心队列研究纳入503个病例，其中128例（28%）存在VAP，多因素分析确定高氧血症天数[OR=1.1, 95% CI:(1.04-1.2)每天，p=0.004]是VAP的独立危险因素。但该研究为单中心回顾性研究，对于高氧的定义（每天至少有一次PaO2＞120mmHg）还有待讨论。
近期HYPERS2S随机对照研究中，低氧血症中伴有肺不张的患者比例是正常血氧者的2倍（12% vs 6%，p=0.04）。高氧组和对照组相比VAP发生率没有统计学差异（15% vs 14%，p=0.78）。不过VAP并非该研究的主要研究终点，研究中也没有清楚定义ICU获得性肺炎。因此需要进一步设计良好的研究以明确高氧血症与VAP之间的关系。
俯卧位是肺部感染的危险因素之一
重度ARDS推荐实施俯卧位治疗，也是该人群的常用疗法。理论上支持俯卧位对VAP的发生具有有益影响，因为俯卧位可促进分泌物引流且改善肺不张。先前的人类和动物研究中均明确显示肺不张和VAP之间的关系，且报道称有效的分泌物引流可能减少VAP的发生。但另一方面，俯卧位可能增加微生物播散，增加污染分泌物的微量误吸风险。
由于观察性设计、纳入患者少、混杂因素等方面的限制，对于俯卧位与VAP关系的研究结果应谨慎解读。最近针对保护性肺通气患者进行的5项研究，包括4项随机对照研究和1项大型观察性队列研究。Mounier等人报道，在一个大型队列(n=2409)研究中，采用俯卧位的低氧血症患者与对照组相比，VAP发生率并没有明显降低[HR 1.64 (95% CI 0.7–3.8)]。一项随机对照试验报告，多发创伤患者采用间歇性俯卧位与对照组相比，VAP风险降低(p=0.048)。然而，对照组VAP的发生率高达89%，且纳入患者较少(n=40)。另外3个随机对照试验未发现俯卧位与VAP之间存在明确相关性。然而，这些研究缺乏有效预防VAP措施的信息，如使用声门下吸引或持续控制气管套囊压力，而且VAP并非其主要预后终点。总之，现有数据并不支持俯卧位和VAP之间的明确关系，尽管已证明它对严重ARDS患者的死亡率存在有益的影响。
诊断难题
ARDS患者肺部感染的诊断是一项有挑战性的工作。ARDS患者中最主要的呼吸系统感染为肺炎，诊断需要满足肺内炎症和感染性微生物存在等条件，最终形成组织病理学诊断。现实中很少能获取到机械通气患者的肺组织用以诊断。全身性炎症的临床表现和胸部局部体征如捻发音和支气管呼吸音通常为非特异性且不敏感。影像学可有效提供肺部渗出的证据，但作为金标准的CT检查在很多患者无法实施，导致临床医生常依赖X线检查和超声。而且即使是CT有时也无法分辨肺部渗出性病灶为感染性或非感染性病因。单纯靠临床表现和影像学检查可能会明显高估肺炎发生率，从而导致过度使用抗生素且存在潜在危害。另一个重要的问题是，肺炎本身是ARDS最常见的诱因，常与ARDS的双侧影像学改变同时存在，这就产生了新的难题：“是新发病灶还是原有的肺部渗出恶化了？”而这一点也是临床诊断VAP的必备条件。另一个难题是区别呼吸机相关性支气管炎（VAT）和VAP。VAT定义为不累及肺实质的下呼吸道感染（因此没有新产生的或进行性加重的胸部X线浸润影）。在ARDS患者中区分VAT和VAP仍然存在困难，因为胸片检测新发浸润的准确性较差。
从肺部获取样本行微生物培养对建立感染诊断至关重要。然而现实中取样的时机和类别往往千差万别。感染的鉴别常受到近端气道定植菌的干扰，这种情况在ARDS患者气管插管后短期内时有发生。有必要区分定植（气道内存在高负载量细菌但未发生肺部感染）、无害现象和感染三种情形。相对于气管内吸痰，支气管肺泡灌洗和保护性毛刷获取的肺内深部标本可降低假阳性率，观察性研究显示也可以安全地减少抗生素使用，但并没有明确地改善患者结局。除了来自近端气道定植菌的假阳性问题外，由于ARDS患者常常合并使用抗生素，由此还会增加假阴性培养结果的风险。这一点正越来越多地通过分子技术而非培养的方法来解决，但这种工具的应用也受到检测所覆盖到的微生物范围的限制，另外对无关微生物的过度灵敏也可导致不恰当的抗生素应用。医生们应当清楚认识到这一点，并谨慎地解释检测结果。目前观察分子诊断对患者治疗影响的前瞻性研究较少，需要等待几个正在进行中的研究结果。下呼吸道的抗原检测也有助于诊断，对细菌培养和PCR都无法完善诊断的曲霉菌尤其有用。PCR技术在曲霉和烟曲霉诊断中的价值前景广阔，但在ARDS患者中仍有待评价。对于伴有双侧X线浸润影的ARDS患者，还需要考虑有创性采样的部位问题。虽然还没有研究来明确解答这个问题，但观察性研究显示对于存在双侧浸润影的病例，单侧采样已然足够，且可降低肺泡灌洗量和减少支气管镜检查时间，以避免相关风险。
所有感染综合征中第二个问题是宿主反应，因此宿主生物标志物可以作为ARDS感染的诊断工具。炎症的实验室血液学特征如白细胞增多、中性粒细胞增多和C反应蛋白升高，不具有感染特异性，也可见于非细菌性病因的ARDS。肺炎的炎症反应是高度区段化的，肺泡细胞因子和其他肺泡标志物对肺炎最具鉴别性（表1）。虽然肺泡细胞因子具有出色的检测性能，但近期RCT显示该检测未能影响抗菌药物的处方行为。这表明诊断难题不仅停留在技术水平，还取决于对检测结果的行为反应。
外周血标志物的优势是样本获取方便，避免了支气管镜操作；然而，由于对感染诊断的敏感性和特异性低，它们常常无法区分肺炎和其他感染（表1）。
综上所述，ARDS患者肺部感染的诊断具有挑战性，现有技术不够完善，同时存在治疗不当和过度的情况。综合临床、生物学和影像学评估，结合肺部微生物样本，仍是目前的金标准（图3）。分子诊断同时关注宿主和病原体，其进展提供了广阔的前景，但对患者治疗和预后的影响还有待于令人信服的证明。
ARDS患者院内肺部感染的流行病学
机械通气患者VAP最常见的细菌学病因包括肠杆菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌及不动杆菌属。ARDS患者发生VAP相关的致病菌与非ARDS患者发生VAP的致病菌类似（图4）。此外，接受体外膜肺氧合(ECMO)治疗的ARDS患者也表现出同样的病原体分类，以铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌为主。一个重要的特点是，不管VAP中看到的是哪种特异致病菌，在VAP和其他院内感染中抗生素耐药性都在增加。2017年,替加环素评估和监测试验报告了从2004年到2014年间欧洲抗生素敏感性的重要变化，发现发生率均有增加：ESBL阳性的大肠杆菌（从8.9%到16.9%），多耐药的鲍曼不动杆菌复合体（从15.4%到48.5%）,ESBL阳性的肺炎克雷伯菌（从17.2%到23.7%）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）（从27.5%到28.9%）。关于现有抗生素对细菌耐药的趋势令人担忧，其他研究者也发布了相类似的报道。最为忧虑的是越来越多地认识到，专用于治疗VAP的新型抗生素也存在耐药性。
先前抗生素暴露以及后续宿主气道微生物生态失调可能是导致VAP细菌耐药率增加的原因（图5）。存在有创设备如气管插管，以及抗生素使用促使病原体细菌定植，由于压倒性的局部防御产生了一种中间地带的呼吸道感染称为呼吸机相关性支气管炎（VAT）。与VAP相比，VAT代表了总体预后更好的一种宿主反应分类，但VAT仍可延长机械通气时间和ICU住院时间。如果上述反应未行分类的话，就可能进展为VAP并可能出现包括ARDS在内的其他器官衰竭。
ARDS患者院内获得性肺部感染目前和未来最大的担忧之一来自新型病原体和微生物感染，这些病原体和微生物感染的治疗选择有限。随着越来越多地治疗高龄和免疫功能低下的ARDS患者，出现新病原体和泛耐药微生物感染的可能性将增加。在ARDS中及早发现这些新出现的病原体至关重要。正如最近中东呼吸综合征冠状病毒、SARS-CoV-2和泛耐药大肠杆菌在医院暴发的情况所示，早期识别新病原体对于促进流行病学监测、遏制病原体传播和提供早期治疗非常重要。未来，新一代宏基因组测序将有利于导致ARDS或使ARDS患者病程复杂化的新病原体进行更早、更有针对性的治疗。这种技术将更早地识别病原体，并加速对合并ARDS的感染性和非感染性疾病的检测和治疗。
ARDS患者呼吸系统感染的非典型病因
尽管ARDS患者呼吸系统感染的大多数原因源自细菌，但ICU相关的免疫麻痹也可能引起罕见病原体感染。
虽然有报道称侵袭性肺曲霉菌病（IPA）常发生于免疫功能低下的患者，但与ICU内其他有创通气的患者相比，下呼吸道曲霉菌定植与ARDS相关联者更为常见。损伤的机制包括肺泡损伤(ARDS所致)和局部免疫反应失调，再加上脓毒症诱导的免疫抑制、固有免疫和抗原呈递损害，这些都是IPA在先前定植的患者中发生的原因。有报道称合并感染流感是IPA的危险因素。Contou等报道了近10%的ARDS患者（50%为疑诊或证实为IPA)下呼吸道中分离出曲霉菌。本研究的一个重要发现是从机械通气启动到第一个曲霉阳性样本之间的中位数时间只有3天。此外，一项对ARDS患者的尸检研究发现，10%的死亡患者有IPA表现。如果在具有免疫活性的患者中发现曲霉菌为致病因素，则建议筛查任何类型的免疫抑制（体液性、细胞性或两者均有，以及补体等）。
病毒也可能是ARDS患者感染的原因。由于初始促炎反应所致的侵害，随后引起免疫瘫痪，可引起ICU患者中潜伏的病毒如疱疹病毒重新激活。单纯疱疹病毒和巨细胞病毒常常在ICU患者的肺部或血液中激活（高达50%，取决于病情复杂程度），它们的激活与发病率和死亡率相关。然而，这些激活的确切意义还存在争议:这些病毒可能具有真正的致病性，可累及肺部，因此在其活化时观察到的发病率/死亡率中起到直接作用；或者他们也可能仅是一段小插曲，病毒的重新激活只是病情严重或长时间停留于ICU的后续事件。至今尚未有确切答案，抗病毒治疗的潜在收益具有争议。对于单纯疱疹病毒，最近的随机对照研究显示接受阿昔洛韦治疗的患者并未减少呼吸机天数，但存在降低60天死亡率的趋势（随机化60天后阿昔洛韦组相比对照组的危害比为0.61，95%CI 0.37-0.99，p=0.047）。对于巨细胞病毒，近期有两项RCT研究：第一项研究表明，与安慰剂相比，预防用缬更昔洛韦治疗巨细胞病毒血清阳性患者与较低的巨细胞病毒再激活率相关，但并未改善结局；第二项研究显示，与安慰剂相比，预防性更昔洛韦没有降低第14天IL-6水平，但患者服用更昔洛韦有降低机械通气持续时间的趋势。除了潜在病毒外，近期发现呼吸道病毒（鼻病毒、流感病毒、腺病毒……)与院内感染有关，无论是否接受机械通气。不过，与疱疹病毒一样，它们对发病率/病死率的真正影响尚不清楚。
综上所述，单纯疱疹病毒和巨细胞病毒可在ARDS患者中引起病毒性疾病，呼吸系统病毒可导致院内获得性肺炎；但这些病毒感染对预后的真正影响尚未可知。
ECMO患者肺部感染的特殊性
静脉-静脉体外膜肺氧合（VV-ECMO）是目前难治性ARDS治疗中的一部分。这些重症患者发生ICU相关院内感染的风险很高（例如VAP或血流感染），除了ECMO特异性感染外，还包括外周导管插入部位的局部感染。Bizzarro等报道，在一项大型国际登记的ECMO患者研究中，院内感染发生率高达21%，其中肺部感染发生率最高。高感染率可能的原因有存在合并症、疾病危重状态、长时间的机械支持、机械通气和ICU住院时间，以及体外循环导致的内皮功能障碍、凝血级联反应、促炎介质释放等所引起的免疫功能损害。Grasseli等人报道，92例接受ECMO（87%为VV-ECMO）治疗的患者中32例发生VAP，但研究并没有进一步将接受ECMO者肺部感染发生率与危重程度相同但未行ECMO者进行比较。220例接受VA-ECMO超过48小时患者，总ECMO日次达2942天，其中142名患者（64%）发生了222次院内感染，相当于每1000ECMO日发生75.5例感染。VAP是主要的感染部位，120名患者在7±12天（中位数±标准差）后发生了163次感染。因此，VAP和耐药微生物在该人群中十分常见。虽然两者因果关系无法确定，但发现ECMO持续时间常与VAP的高发生率相关。诚然，ECMO运行时间较长可能是感染并发症的直接后果，而不是危险因素。不过，发生VAP的ECMO患者，其机械通气和ECMO支持时间持续更久、ICU总死亡率更高，这一点似乎已然清楚。同样，免疫功能低下和高龄患者都被一致认为是ECMO感染相关的危险因素。ECMO患者诊断为肺部感染是存在困难的，因为他们本身就存在ECMO引起的全身炎症反应表现，温度可因膜肺热交换器控制而不表现为发热。此外，VV-ECMO时为了让肺休息而常常使用的超保护性通气，以及VA-ECMO时常见的肺水肿，均使胸部X线上的新发浸润影难以解释，而这一征象常用于判断VAP。除了ECMO时肺部感染诊断困扰外，抗菌药物的药代动力学/药效学(PK/PD)的变化也可导致本应恰当的抗菌治疗延迟，从而增加感染的负担。ECMO引起的分布容积增加、潜在疾病的严重程度、以及肝肾功能受损引起的药物清除障碍，均使抗生素和抗真菌治疗的管理复杂化。在关于各种抗菌药物ECMO时PK/PD的大型体内研究结果出现之前，避免亲脂药物（更可能受ECMO膜阻隔）和治疗药物监测是有必要的。
抗生素与肺
除菌血症/真菌感染外，大多数感染发生在间质或组织间隙，因此药物的疗效应与这些组织中的药物浓度和作用有关。如果存在内在的“载体机制”，或者化合物是小分子或亲脂性的，药物就会穿过人体细胞膜（从静脉腔室进入组织腔室）。
虽然亲水性抗生素可见于血管外肺水中，但对于肺组织渗透性而言，药物的亲脂性最为重要。大分子如万古霉素、替考普兰、氨基糖苷和粘菌素，静脉给予时肺组织浓度较差（血管外肺水ELF/血浆浓度比<< 1）。β-内酰胺酶类比其他疏水性抗生素更容易进入肺实质。甘氨酰环素类（如替加环素）的ELF/血浆比在1左右。大环内酯类、酮内酯类、喹诺酮类、恶唑烷酮类、抗真菌类、抗病毒类等亲脂类化合物静脉给药后肺组织浓度良好（ELF/血浆浓度比> 1）。恶唑烷酮类(利奈唑胺)、甘氨酰环素类(替加环素)和磺胺类(复方新诺明)可能是治疗多耐药病原菌的有效药物；然而目前尚没有这些药物的ARDS特异性肺内药代动力学（PK，ELF/血浆浓度）。虽然新型抗生素（头孢唑酮-他唑巴坦、美罗培南-法硼巴坦Vaborbatam、普拉唑米星plazomicin）对耐药革兰氏阴性病原体有治疗活性，但用于治疗耐药鲍曼不动杆菌的替代作用有限，如正在进行3期临床试验的头孢地罗。
尽管最近在肺炎方面的试验未能证明其临床益处，新一代给药设备和多耐药微生物的出现使人们重新对雾化抗菌药物领域产生了兴趣。ARDS常伴有多器官功能障碍，因此实现肺内高浓度和减少全身副作用的可能性极具吸引力。尽管近期高质量的RCT反对在院内获得性肺炎中系统性使用雾化抗生素，但该方法在多耐药细菌严重肺部感染治疗中仍有一席之地。在这种观点下，选择正确的抗生素方案和剂量（表2）是必要的第一步，同时要选择最佳设备，即振动筛孔式雾化器。一些抗菌、抗病毒和抗真菌雾化剂型的临床PK数据证实了肺部高暴露和全身低暴露的药物作用。痰液PK研究显示变异性大，且难以解释。而且雾化抗生素的肺沉积受到呼吸机特定设置等许多因素的影响。通常推荐的改善气溶胶输送的呼吸机设置和程序（高潮气量、低呼吸频率和低吸气流量、呼气过滤器的系统性改变……）难以在ARDS患者中实施，至少是在那些病情最严重的患者中难以实现。ARDS患者的肺部情况差异大，导致通气分布不均匀，可能会影响到病变部位的药物输送。肺部炎症加重也可以通过增加肺泡-毛细血管屏障的扩散而提高药物的全身浓度，从而影响雾化给药效果。在这种情况下，需要对雾化抗生素在ARDS中的进一步PK研究来推荐给药方案。
肺纳米药物和使用体内雾化导管的靶向输送等研究领域，虽然仍处于研究状态，但有可能克服目前的许多障碍，以提高肺组织抗菌药物浓度。
ARDS患者肺部感染的预防
院内感染可能导致ARDS死亡率增加，因为此类感染会加重低氧血症并引起脓毒症。因此必须加强对这些感染的预防，以避免影响ARDS患者的预后。然而，在这种背景下解读VAP预防文献存在困难，因为（1）没有专门针对ARDS患者的研究；（2）一些预防措施已被证明可以降低肺部感染率，但很少有措施能证明对患者预后有影响。话虽如此，预防肺部感染的一般策略也适用于ARDS患者。在ARDS患者中，一些预防措施值得特别关注（图6）：（1）氯己定口腔护理可能会加重呼吸衰竭；（2）选择性消化道去污染（SDD）在这类高危患者中值得探讨，它已被证明可以有效降低ICU患者的死亡率，并有可能降低VAP率。
没有单一的预防措施可以完全避免ARDS患者的肺部感染，必须对患者采取集束化预防措施，而早期撤机策略是集束化措施的重要一环。其他预防措施，特别是一些昂贵的医疗设备，如气管导管套囊自动压力监测或具备声门下吸引的气管导管，尚未被证明对患者的结局（死亡率、呼吸机持续时间、抗生素使用）有效，但可以专门针对高危患者使用。然而，将研究转化为预防肺部感染的有效治疗仍然存在难题，实现这些措施的行为落实与措施本身同样重要。
尽管先前的数据一致认为葡萄糖酸氯己定（CHG）口腔护理可有助于预防VAP，但CHG用于ICU患者口护也可能造成伤害。ICU内使用2%（w/v）CHG漱口造成的口腔粘膜副作用很常见但过程短暂。295例接受2% CHG治疗的患者中有29例(9.8%)不良事件为糜烂病变、溃疡、斑块形成(易于清除)和黏膜出血。2011年Labeau等行系统综述和荟萃分析评价了氯己定口腔去污染的作用。纳入12项研究（n=2341）。结果显示，使用氯己定可显著降低VAP风险（RR=0.67，95%CI 0.55～0.94，p=0.02）。在亚组分析中，2% 氯己定 (RR=0.53, 95% CI 0.31～0.91)和心脏外科患者(RR=0.41, 95% CI 0.17～0.98)的有利效果更明显。然而，近期一项荟萃分析氯己定用于口腔反而增加了死亡风险，原因是氯己定误吸入下呼吸道所致的毒性反应。因此，目前尚不清楚使用氯己定口腔护理是否会影响重症患者的预后。
选择性消化道去污染（SDD）仍然是一个有争议的问题。一方面，SDD可降低机械通气患者的病死率；另一方面增加细菌耐药性的可能性却限制其使用。在细菌高度耐药、高病死率的ARDS患者中，值得去评估SDD的作用。
对ARDS表型更深入的理解可能为今后开发更有选择性的预防措施提供机会。
结论
ARDS患者肺部重复感染对患者预后有显著影响。这种情况可能由局部和全身性免疫防御变化所引起。ARDS合并肺部重复感染的不良预后可能与缺乏早期准确诊断和有效治疗方法有关。本文综述了现有的研究认识，为未来的病理生理学、诊断、治疗和预防研究拓展了领域。
病理生理学
提高对导致重复感染的宿主因素（包括全身和局部）的认识。早期发现可能导致ARDS患者肺炎的宿主和微生物之间的不平衡。
诊断
建立早期识别疑似VAP和VAT的标准。确定进行细菌取样的适当时机，特别是发展一种床旁的形态学方法来诊断肺炎。建立新的诊断性检测方法以早期准确诊断肺炎。发展准确的早期病原体鉴定方法，并区分出感染患者和简单定殖人群（特别是病毒和真菌）。
治疗
评价新型分子学方法在ARDS患者肺炎诊断中的作用，以改善预后。评价TDM监测及抗菌药物对ARDS合并肺炎患者预后的影响。在未来开发非抗生素疗法，包括疫苗、单克隆抗体和噬菌体疗法。
预防
评估SDD对ICU高细菌耐药性的ARDS患者抗菌药物使用的益处和预后。