综述 | Microbiome:人体肠道微生物的营养代谢:主要代谢物及其对宿主健康的影响

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导读

人体肠道微生物是消化过程的重要组成部分,可以分解复杂的碳水化合物,蛋白质和到达消化道下游的部分脂肪。该过程产生大量代谢产物可在局部或吸收入血后在全身发挥作用,这些作用复杂多变,因为这些微生物可以产生潜在有益和潜在毒性的代谢物,并且在某些情况下,这些效应取决于代谢物浓度或器官局部性。本文总结了目前关于肠道微生物的营养代谢如何影响人类健康的研究,主要涉及的代谢产物包括短链脂肪酸和醇,氨,支链脂肪酸,胺,硫化合物,酚和吲哚,甘油和胆碱衍生物以及二氧化碳和氢。在每种情况下都会提到关键的微生物类群和相关的疾病状态,有助于全面理解微生物代谢产物对人类健康影响。

论文ID

原名:Macronutrient metabolism by the human gut microbiome: major fermentation by-products and their impact on host health

译名:人体肠道微生物的营养代谢:主要代谢物及其对宿主健康的影响

期刊:Microbiome

IF:9.13

发表时间:2019

通信作者:Kaitlyn Oliphant

通信作者单位:圭尔夫大学

综述内容

肠道微生物的初级降解

膳食多糖可以通过单糖之间的各种键以复杂的方式相互连接,在人体肠道微生物中已发现大量的碳水化合物激活酶,例如拟杆菌基因中具有260种糖苷水解酶,表明其为适应肠道内环境,能最大化的利用淀粉和纤维素类。饮食中的蛋白质具有保守的肽键,可被蛋白酶分解;肠道细菌可产生天冬氨酸、半胱氨酸、丝氨酸和金属蛋白酶,在一个典型的粪便样品中,这些细菌酶的数量远远超过人类细胞产生的蛋白酶。但是,与单糖单元相比,20个氨基酸需要更多的步骤以进行转化,因此对于肠道微生物来说,通过发酵氨基酸以产生能量并不普遍。

肠道微生物的丙酮酸代谢

一旦体内有丙酮酸产生,肠道微生物可运用多种代谢途径产生能量(图1),丙酮酸可分解成琥珀酸、乳酸或乙酰辅酶A。然而,这些中间产物在典型的粪便样品中浓度并不高,因为它们可以被进一步代谢,产生短链脂肪酸(SCFAs)。这是最丰富和研究最深入的微生物终产物,因为它们的生理作用是极为重要的:例如,宿主肠上皮细胞(Iecs)利用它们作为能量来源。事实上,短链脂肪酸贡献了人体最佳功能所需热量的大约10%,其具体的来源,代谢产物和作用在文中表1有详细的介绍。

除了SCFA外,还可以形成数量可观的醇,包括乙醇、丙醇和2,3-丁二醇,作为丙酮酸发酵的最终产物。由于果胶降解、内源性细胞蛋白去甲基化调节或维生素B12合成,肠道微生物也会产生进一步的醇。醇被运送到肝脏,在肝脏解毒过程中,它们转化为SCFAs。因此,较高浓度的内源性醇被认为是导致非酒精性脂肪肝(NAFLD)发展的一个重要因素。众所周知,变形菌门特别具有产生醇的能力,有趣的是,它与炎症性肠病(IBD)中的失调呈正相关,这种疾病使患者易患NAFLD。然而,醇也可以通过类似于哺乳动物细胞的途径被肠道微生物区系的许多成员解毒,从而调节其浓度。

图1 人肠道微生物群分解代谢丙酮酸的策略

肠道微生物参与氢代谢途径

人体可能会迅速吸收SCFA和醇类物质,这有助于降低它们在结肠内的浓度。此外,气体发酵的副产品,二氧化碳和氢,也必须去除,以帮助推动新陈代谢,这些底物的利用主要是肠道微生物群间相互作用的结果,而不是依靠宿主的吸收。人体肠道中存在三种主要的途径:(1)乙酰化,例如Blautia spp.可将二氧化碳和氢转化为乙酸酯;(2)甲烷化,Methanobrevibacter可将二氧化碳和氢转化为甲烷;(3)硫酸盐还原细菌,包括Desulfovibrio,将硫酸盐加氢转化为硫化氢。硫酸盐还原菌是最有效的氢营养菌,但需要硫酸盐来源,在肠道中,最突出的硫酸盐来源是硫酸化聚糖,虽然其中一些聚糖可能是从饮食中获得的,但最容易获得的来源是宿主产生的粘蛋白。

肠道微生物参与氨基酸分解代谢

宿主对蛋白质的消化率比碳水化合物和脂肪的消化率变化更大,除了其来源(如植物或动物)外,还受食品加工、营养元素比例和转运时间等因素的影响,这也导致肠道微生物可以利用不同的氨基酸组成。这个过程可能会产生对宿主有毒的化合物,包括胺、酚类/吲哚和含硫化合物,但并非所有的氨基酸都是由于肠道微生物活动而发酵成有毒代谢物;事实上,最丰富的最终产物是SCFA,因此不是蛋白质分解代谢本身对宿主产生了负面影响,而是特定的代谢或总体上提高了蛋白质发酵活性。另外,某些梭菌、杆菌经一系列代谢最终产生支链脂肪酸(BCFAs),图2列出了每种氨基酸降解产生的主要SCFA和BCFA,BCFA常被用作蛋白质分解代谢的生物标志物,其促进目标是降低它们的浓度,以改善健康结果,但对于BCFA对宿主健康的影响却知之甚少。事实上,初步研究表明BCFA能够像SCFAs一样调节肝脏中的糖和脂代谢。而从含硫、碱性和芳香性氨基酸中产生的促炎、细胞毒性和神经活性化合物的负面后果是无可争议的。

表1 存在于人类肠道微生物群及其代谢中的主要属及其代谢

续表1 存在于人类肠道微生物群及其代谢中的主要属及其代谢

含硫氨基酸,半胱氨酸和蛋氨酸的分解代谢分别导致硫化氢和甲硫醇的产生,并且大量分类学上不同的细菌基因组中包含必需的降解酶,包括Clostridium and Bifidobacterium genera硫化氢可以被甲基化为甲醇,甲醇可以进一步甲基化为二甲基硫醚,这种甲基化被认为是解毒过程的一部分,因为这些化合物的毒性逐渐降低。然而,甲醇也可以转化为硫化氢,然后氧化成硫酸盐,进行解毒;这种硫酸盐可以被硫酸盐还原菌所利用。事实上,后一种反应已经在盲肠组织中观察到,并且是肠道硫循环的一部分。硫化氢对寄主健康的影响已经被讨论过,因此重点将转移到碱性氨基酸发酵产生的生物胺和芳香氨基酸发酵产生的酚/吲哚化合物上。

肠道微生物群内细菌种类的广泛多样性可降低碱性氨基酸,从而导致胺副产物的形成,包括双歧杆菌、梭状芽孢杆菌、乳杆菌属、肠球菌、链球菌、以及肠杆菌科的成员。精氨酸代谢可产生胍丁胺,胍丁胺的任何益处都必须与其随后减少的多胺进行权衡;它可能有效地治疗某些疾病,如代谢综合征,但在正常情况下可能有害。精氨酸还可转化为谷氨酸,谷氨酸可脱氨生成4-氨基(GABA)。GABA是中枢神经系统的主要抑制性神经递质,其受体表达的变化与抑郁症和焦虑的发病机制密切相关。

组氨酸的分解代谢能产生组胺,组胺可在过敏性反应中引起,但实际上已经证明组胺产生的组胺抑制了IL-1和IL-12产生促炎细胞因子,同时防止肠杆菌的易位。组胺也是神经递质,调节多种方法如觉醒、马达控制、树突细胞活性、疼痛感知和学习和记忆。

赖氨酸的分解代谢可以产生尸胺碱,尸胺碱是一种研究较少的代谢物;它可能有毒,但只有量大的情况下,高浓度的尸胺碱与溃疡性结肠炎(UC)有关。

芳香族氨基酸降解可产生广泛的消炎剂和酚类化合物,其可作为毒素或神经递质。色氨酸的分解代谢可以产生色胺和吲哚。色胺是一种神经递质,在调节肠道运动和免疫功能中具有重要作用。特别是它能与吲哚胺,2,3-双加氧酶和芳基烃受体相互作用,加强免疫监测,抑制促炎细胞因子的表达。色氨酸的分解是肠道微生物中的一种罕见的活动,但已经发现某些菌类能够有该能力,包括IBD相关物种Ruminococcus gnavus。另一方面,吲哚是由许多种类的拟杆菌和肠杆菌科细菌分解色氨酸产生的主要代谢产物。它通过与孕烷受体和芳基烃受体相互作用,在宿主防御中起着重要作用。

图2 色氨酸的分解代谢

酪氨酸的分解代谢可产生酪胺、苯丙醇和对香豆酯。酪胺是一种神经递质,由某些肠道细菌通过脱羧而产生,包括肠球菌和肠杆菌科。苯酚和对甲酚是酚代谢物,其已被显示为降低肠上皮的完整性和IECS的生存力,并且可被许多肠道细菌物种(例如肠杆菌科成员和梭菌I、XI和XiVA)诱导产生。

图3 酪胺酸的分解代谢

苯丙氨酸的分解代谢能产生苯乙胺和反式肉桂酸。与酪氨酸和色氨酸不同,人们对苯丙氨酸衍生代谢物知之甚少。苯乙胺是一种神经递质,其作用是脱羧产生的内源性安非他明,通过促进儿茶酚胺和5-羟色胺的释放,苯乙胺反过来提高了情绪、精力和注意力。然而,据报道,摄入苯乙胺会使转换成苯乙酸酯的个体头痛、头晕和不适,这表明过量摄入会产生负面影响。反式肉桂酸和对香豆酸与心血管疾病呈负相关。

图4 苯丙氨酸的分解代谢

肠道微生物参与脂质的分解代谢

肠道微生物具有脂肪酶,它能将甘油三酯和磷脂降解成极性头部基团和游离脂质。甘油三酯占膳食总脂肪的95%,而磷脂,主要以磷脂酰胆碱的形式,只占很小的一部分,但也是从胆汁酸中提取的。肠道内的某些细菌,包括乳酸菌、肠球菌、梭菌和变形菌,可以利用甘油三酯的主干作为电子库,将甘油还原为1,3-丙二醇。3-羟基丙醛(3-羟脯氨酸)是这一过程的中间产物,已被报道在乳杆菌和肠球菌培养物中以细胞外方式积累。与极性头部相比,微生物在肠道厌氧环境中没有分解游离脂的能力。然而,游离脂具有抗菌特性,并能与宿主模式识别受体直接相互作用。

肠道微生物对内源性物质利用的影响

机体对外源性底物的代谢极大地影响了肠道微生物群对内源底物的使用。如膳食纤维减少粘蛋白的降解,使机体利用黏蛋白的菌数量骤减;膳食脂肪的摄入也可以改变胆汁酸的轮廓。乳制品来源的饱和脂会增加牛磺酸结合物的相对数量,这种含硫化合物会导致肠道中磺胺化细菌的增殖。

结语

肠道菌群对人类消化的关键贡献才刚刚开始被阐明。特别是,最近的研究揭示了微生物代谢的影响是如何延伸到胃肠道以外的,如肠道-大脑(例如,作为神经递质的生物胺)、肠-肝(例如酒精)、肠-肾(例如硫酸甲酚等尿毒症毒素)和肠道-心脏(例如三甲胺)轴。迄今为止主要关注的是主要来自复合碳水化合物的SCFAs,特别是SCFAs如何在到达肝脏时调节葡萄糖代谢和脂肪沉积。然而,蛋白质和脂肪的降解研究相对较少。由于可以产生的代谢物的多样性和微生物途径的复杂性,微生物途径可以作为一种自我调节系统去除有毒代谢物质,它不仅仅是这种过程对正面或负面影响健康的问题,而且是了解微生物如何平衡稳态的关键。

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