Genome Biology |三大科研院校合作发现通过影响Wnt通路激活促使肝癌细胞生长的环状RNA

推荐：江舜尧

编译：美少女

编辑：马莉

中山大学第三附属医院张琪教授联合南方医科大学药学院付卫明教授以及广州中医药大学张锦芳等人于2019年4月26日在基因组研究顶级期刊《Genome Biology》上发表题目为《Translation of the circular RNA circβ-catenin promotes liver cancer cell growth through activation of the Wnt pathway》的文章。

该研究为肝癌生长提供了分子生物学的理论，为人们了解肝癌的发病机理提供了新的视角。

摘要

背景：

环状RNA是一类在真核生物中广泛存在的可以调控基因转录的元件。在目前的研究中，我们评估了一种由β连环蛋白（β-catenin）基因位点得到的新的环状RNA——circβ-catenin——的功能。

结果：

circβ-catenin广泛地存在于细胞质中并起到抵抗R核糖核苷酸酶（RNase-R）治疗的作用。通过对比肝癌组织与与其邻近的正常组织样本，我们发现了circβ-catenin在肝癌组织中的表达量很高。在体外和体内实验当中均可以观测到沉默circβ-catenin的表达对恶性表型的抑制现象，并且在敲掉这个环状RNA时可以在不影响其mRNA的表达水平的基础上有效抑制β-catenin的蛋白水平。我们发现circβ-catenin大范围地影响与Wnt基因通路上相关的基因，更重要的是，由于circβ-catenin的环状结构，所以其可以产生一种使用与线性β-catenin mRNA相同的起始密码子但是不同的新的终止密码子的370个氨基酸长的β-catenin蛋白亚型。通过抑制GSK3β诱发的β-catenin的磷酸化作用和降解，这种全新的β-catenin蛋白亚型能够全方位地保护β-catenin蛋白，这种保护作用最终能够激活Wnt通路。

结论：

演技的发现揭示了一种环状RNA在通过Wnt信号通路控制肝癌细胞生长的非典型的作用，这一发现为人们对肝癌的发病机理的理解提供了新的视角。

文中主要图片说明

图1| 在人细胞系和组织中鉴定circβ-catenin

图2| 在体外实验中，敲掉circβ-catenin可以有效地抑制肝癌细胞的增殖和迁移

图3| 在体内实验中，敲掉circβ-catenin可以有效地抑制肝癌细胞的增殖和代谢

图4| 敲掉circβ-catenin抑制了Wnt/β-catenin通路

图5| circβ-catenin具有编码蛋白质的能力

图6| 新的长度为370个氨基酸的β-catenin亚型（β-catenin-370aa）能够充当GSK3β的诱饵以抑制GSK3β介导的β-catenin的降解