干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）是一种内质网跨膜蛋白，激活STING可以增强先天免疫系统抗肿瘤或抗感染的能力。近年来，这一研究方向也吸引了很多研究学者和制药公司的注意力。然而，多项小分子STING激动剂的早期临床试验显示出有限的抗肿瘤疗效和剂量限制性毒性。在2月8日发表于Nature Biomedical Engineering上的一项研究中，得克萨斯大学西南医学中心的高金明教授团队利用一种基于纳米颗粒的新药物增强了机体先天免疫系统的抗肿瘤能力。这是第一个成功靶向STING的聚合物激动剂，可以自组装形成纳米颗粒，大小约为足球的百万分之一，而且可以根据生理环境开启或关闭免疫活性。
来源：Nature Biomedical Engineering
"传统小分子药物在注射到瘤内后，会被血液灌流冲出肿瘤，这可能会降低药物疗效，造成全身毒性。"高金明教授解释说。
高金明教授（来源：得克萨斯大学西南医学中心）
早期或第一代STING激动剂利用合成的cGAMP（STING的天然小分子激活物质）来激活体内的STING，高教授的研究团队一直致力于开发一种不同的方法，即设计一种可以自组装成纳米颗粒的人造大分子聚合物，从而有效地将cGAMP递送到靶蛋白。在此前的研究中，他们收获了一个意外之喜：所合成的1种聚合物PC7A即使在没有cGAMP的情况下，也能激活STING，而且PC7A与其它激活STING的药物并不相似。在这项新研究中，研究团队探究了这种独特的激活机制。他们发现PC7A能与STING形成多价胶连体（biomolecular condensates）来激活先天免疫应答，并能延长细胞因子的表达。现有药物能在大约6个小时的时间内激活STING蛋白，而PC7A聚合物能与STING形成凝聚体48小时以上，对STING的影响更加持久。
来源：Nature Biomedical Engineering
PC7A聚合物通过多价相互作用诱导STING的凝聚和免疫活化（来源：Nature Biomedical Engineering）
进一步的研究发现，PC7A与STING分子的结合位点不同于其它已知药物，而且在将PC7A和cGAMP组合后注射到荷瘤小鼠瘤内时，研究人员观察到与单独使用任一疗法相比，cGAMP–PC7A聚合物协同作用使小鼠的存活时间显著延长，肿瘤的生长抑制也显著改善。
PC7A和cGAMP在荷瘤小鼠中协同的抗肿瘤功效（来源：Nature Biomedical Engineering）
PC7A还具有其它优势。当PC7A在血液中循环时，这种聚合物会以小的球形纳米颗粒的形式存在，不会与STING结合。只有当这些纳米粒子进入免疫细胞时，它们才会附着在STING上，并激活免疫应答。这意味着相比其它STING靶向药物，PC7A可能更不易引起全身的副作用，不过这一点还需要在临床试验中证明。此外，因为PC7A结合STING分子的位点与cGAMP不同，因此可能会在典型的STING靶向药物不适用的患者中发挥作用。有高达20%的人群遗传有一种特殊的STING基因变体，这种变异使STING蛋白对几种cGAMP药物产生抗性。此项研究中也证明了PC7A仍然可以激活表达这些STING变体的细胞（下图）。
来源：Nature Biomedical Engineering
高教授表示，这些纳米粒子激活STING就像在加速器上施加永久压力，提供了一种激活STING的新方法，而且没有早期STING激动剂药物在开发中所面临的一些限制。
自2009年起，我们课题组一直致力于研发一种对pH具有超敏响应能力（Ultra-pH-sensitive, UPS）的聚合物材料，该聚合物在pH中性条件下自组装形成直径约30 nm的胶束结构，当环境pH为酸性时聚合物中的氨基发生质子化从而介导了胶束的解离。这一聚合物纳米胶束对pH的响应能力十分灵敏，可以在Δ pH<0.3的变化区间内发生纳米粒的组装（或称之为关闭，off）和解离（或称之为打开，on），通过选择不同氨基侧链结构的聚合物，可以实现针对一系列特定pH环境的特异性检测或靶向药物递送。基于此我们利用UPS纳米粒作为抗肿瘤纳米疫苗的递送载体，发挥对肿瘤的细胞杀伤效应。在筛选的一系列聚合物中，我们意外发现其中一种PC7A聚合物在表现出高效的抗原递送的同时，亦能对免疫系统的活化产生进一步刺激效应（即发挥佐剂的功效）。在对若干重要免疫信号通路的敲除实验中，我们观察到PC7A是通过STING这一通路发挥作用，诱导产生IFN-I从而活化免疫系统。PC7A激活STING的具体分子生物学机制当时我们并不清楚，从2016年始对此进行了详细的研究，最终发现PC7A通过与STING蛋白多价结合引发的相转变过程促使STING形成胶连体（biomolecular condensate），从而更高效地招募并激活下游蛋白，并表现出异于小分子激动剂的长效免疫活化作用。
PC7A激活STING的作用模式与小分子不同，具有独特的pH响应介导的胞内内吞体逃逸行为，而且聚合物纳米粒较小分子激动剂（如cGAMP）表现出缓慢而持久的免疫激活能力：起效时间为12h之后，并在48h时仍可检测到IFN-I的产生。此外，STING蛋白有许多亚型表达，如232号氨基酸发生突变的亚型在临床上占到近20%，这部分的突变体对小分子激动剂响应能力大幅度降低，而PC7A高分子激动剂对这类突变体仍然能表现出较高的免疫激活能力。将PC7A与cGAMP相结合可以兼具对免疫系统的瞬时刺激与长效活化作用，同时在一定程度上避免了小分子药物在体内的非特异型分布与快速降解方面存在的问题，具有一定的临床应用前景，不过这一点还需要在临床试验中证明。cGAMP–PC7A聚合物的应用现已申请专利，并与公司合作进行临床转化，目前正处于临床前实验的验证以及临床试验的材料申报阶段。1# Li, S., Luo, M., Wang, Z. et al. Prolonged activation of innate immune pathways by a polyvalent STING agonist. Nature Biomedical Engineering (2021)2# STINGing tumors with nanoparticles（来源：得克萨斯大学西南医学中心）
