乳腺癌新辅助化疗后前哨淋巴结活检术研究进展
作者：邹洁雅 王晓琪 孙丽飞 王文欢 王月 聂建云
来源：中华肿瘤杂志, 2019,41(8) : 565-568.
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率居高不下，在全世界多数国家或地区已占据女性恶性肿瘤的第一位[1],对女性身心健康及生活带来了严重的不良影响。对于乳腺癌的治疗，人们一直在不懈地努力。1982年Frei[2]提出新辅助化疗的概念，即在手术前对患者进行全身系统的细胞毒性药物治疗，不仅获得有价值的药敏信息，还能使部分不能手术的乳腺癌患者获得手术机会，部分不能保乳的患者获得保乳机会。近几年人们还发现，新辅助化疗可以降低腋窝淋巴结的分期，临床诊断腋窝淋巴结阳性(cN＋)的乳腺癌患者接受新辅助化疗后达到临床阴性(cN0)，这样的患者能否通过前哨淋巴结活检术(sentinel lymph node biopsy, SLNB)而避免腋窝淋巴结清扫(axillary lymph node dissection，ALND)呢？关于这个问题，有人支持，有人反对。本文就新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的乳腺癌患者的SLNB研究进展进行探讨。
Fisher等[3]认为，乳腺癌患者尽早使用化疗药物可以控制原发灶，防止微小转移灶加速增长，同时减少耐药细胞产生。2016年美国国家综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出，新辅助化疗适用于临床ⅡA、ⅡB和ⅢA期(仅T3N1M0)乳腺癌，包括符合手术标准以及不能手术和局部晚期患者。
新辅助化疗可降低乳腺癌患者的临床分期，提高保乳率，同时提高病理缓解率。临床实践中，常使用世界卫生组织评价标准和实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)来判定新辅助化疗疗效。WHO标准是计算乳房病灶两个最长直径乘积的变化，RECIST标准则以肿瘤病灶的最长径之和来评估肿瘤大小。最终，以术后的病理结果作为评价乳腺癌新辅助化疗确切疗效的金标准。NSABP B－18临床试验评价系统则根据肿瘤对化疗药物反应将化疗疗效分为3类，包括肿瘤完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR)以及无反应(no response, NR)[4]。
一项Meta分析显示，超过2/3的患者经过新辅助化疗后达到CR或PR，超过1/4的患者达到了CR[5]。NSABP－B18研究显示，与术后辅助化疗相比，新辅助化疗患者的生存获益无明显改善，新辅助化疗后达到病理完全缓解(pathologic complete response, pCR)的患者比未达到pCR的患者有更好的无病生存(disease free survival, DFS)和总生存(overall survival, OS)[4]。国内的相关研究显示，新辅助化疗后腋窝淋巴结的分期与乳腺癌患者的OS有关，而腋窝淋巴结病理缓解状态是预测其OS和DFS的有效指标[6]。在分子分型方面，与Luminal型乳腺癌比较，人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor－2, HER－2)过表达型和Basal－like型乳腺癌患者对化疗和靶向治疗更敏感，新辅助化疗后更易获得pCR；新辅助化疗前后腋窝淋巴结分期以及是否达到pCR是预测新辅助化疗患者预后的独立因素[7]。
腋窝淋巴结的状态对评估乳腺癌患者预后和制定治疗方案具有重要价值。ALND是乳腺癌手术的重要组成部分，不仅清除有转移的淋巴结，同时可确定肿瘤分期、判定预后、指导术后辅助治疗。随着SLNB的广泛应用，部分乳腺癌患者避免了行ALND，减少了皮肤感觉异常、臂丛神经损伤、淋巴水肿、上肢活动受限等术后并发症，提高了患者的生活质量[8]。NSABP B－32研究显示，对于cN0患者，SLNB组和ALND组DFS、OS及局部控制率无明显差异[9]。Chung等[10]报道，肿瘤直径>5 cm、cN0的乳腺癌患者，SLNB具有较高的准确性，假阴性率仅为3%。因此，无论肿瘤大小，cN0期乳腺癌患者SLNB是可行的。
临床诊断腋窝淋巴结阳性、新辅助化疗后达到cN0的乳腺癌患者，能否行SLNB，避免ALND？这是一个备受争议的问题，大致有如下两种观点。
1．新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的乳腺癌患者行SLNB需谨慎：
这一方认为，新辅助化疗可降低乳腺癌患者的腋窝淋巴结分期，但在一些临床研究中，新辅助化疗后达到cN0期的乳腺癌SLNB假阴性率很高，因此不建议行SLNB。
SENTINA研究是德国和奥地利103家研究机构开展的一项前瞻性、多中心临床试验，通过比较新辅助化疗前后SLNB的识别率和假阴性率来探究新辅助化疗后SLNB的可行性及活检的最佳时机。该研究共纳入1 737例患者，1 022例新辅助化疗前接受SLNB，识别率为99.1%；新辅助化疗后再次接受SLNB，识别率仅为60.8%，但假阴性率高达51.6%。其中临床诊cN＋、新辅助化疗后为cN0的患者行SLNB，识别率为80.1%，假阴性率为14.2%。亚组分析显示，假阴性率与阳性淋巴结检出数密切相关，SLNB检出1枚阳性淋巴结假阴性率为24.3%，检出2枚阳性淋巴结假阴性率下降为18.5%。可见，新辅助化疗前行SLNB是可靠的，新辅助化疗后，即使腋窝淋巴结转为阴性，其SLNB检出率和准确率会明显下降，检出前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN)1～2枚时假阴性率依然很高[11]。因此，经新辅助化疗从cN1转为cN0的乳腺癌患者，SLNB也需慎重考虑。
Simon等[12]系统分析了72项临床试验，共纳入7 451例患者，结果显示，SLNB识别率为89.6%，假阴性率为14.2%，高于NCCN指南的SLNB假阴性率<10%的可接受标准。不推荐SLNB作为新辅助化疗后腋窝淋巴结的常规处理方法。
2．新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的乳腺癌患者可以行SLNB：
这一方认为，近年来，乳腺癌腋窝淋巴结处理呈现降阶梯趋势，不仅cN0期乳腺癌患者SLNB是可行的，在ACOSOG－Z0011研究中，腋窝淋巴结分期为cN1～2的乳腺癌行SLNB和ALND，中位随访6.3年，两组患者的OS并无明显差别[13]。也有诸多研究证实，新辅助化疗后腋窝淋巴结降期为cN0的患者SLNB是可行和安全的。
ACOSOG Z1071试验入组756例cN1～2期乳腺癌患者，649例cN1期患者新辅助化疗后行SLNB，之后继续行ALND，其中46例未能检出SLN，78例检出SLN 1枚，剩余525例检出SLN≥2枚。入组患者中，215例腋窝淋巴结达到pCR，39例在行SLNB时未发现阳性淋巴结，但行ALND发现阳性淋巴结，SLNB假阴性率为12.6%。术中应用染料单标记法检出SLN的假阴性率为20.3%，双标记法为10.8%；检出1～2枚SLN时，假阴性率为21.1%；检出≥3枚SLN时，假阴性率下降为9.1%。应用双染料法及检出≥3枚SLN时假阴性率明显下降，可达到NCCN指南的SLNB假阴性率可接受标准[14]。Carrera等[15]也认为，SLN检出越多，SLNB可靠程度越高。
SN FNAC研究的入组患者，经新辅助化疗后均接受SLNB和ALND，SLNB识别率为87.6%，假阴性率为8.4%。如果将孤立肿瘤细胞(isolated tumor cells, ITC)受累淋巴结视为阳性，假阴性率将增至13.3%[16]。将宏转移、微转移或ITC受累的SLN均视为阳性使检出SLN假阴性率增加，应用免疫组化(immunohistochemistry, IHC)染色可将FNR降低至8.4%，提高检出SLN的准确性，增加安全性。
Nogi等[17]报道，183例cN＋期乳腺癌患者，新辅助化疗后行SLNB，腋窝淋巴结转阴147例，SLNB识别率为99.5%。996例对照组患者直接行SLNB，SLNB识别率为99.8%。中位随访51.1个月，对照组中6例患者因局部复发行ALND，新辅助化疗组无患者复发。Andreis等[18]对170例患者新辅助化疗后行SLNB和ALND的结果显示，新辅助化疗后SLNB的识别率、灵敏度、准确性都在可接受范围，并证实活检和新辅助化疗并未改变腋窝的淋巴引流途径。
Enokido等[19]针对乳腺癌不同的分子分型进行了研究，新辅助化疗后行SLNB的识别率为90.9%，假阴性率为16.0%，其中激素受体阳性、HER－2阴性(luminal型)患者的假阴性率为42.1%，激素受体、HER－2均为阳性(luminal－HER－2型)患者的假阴性率为16.7%，激素受体阴性、HER－2阳性(HER－2阳性型)患者的假阴性率为3.2%，激素受体、HER－2均为阴性(三阴型)患者的假阴性率为10.5%。可见，新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的乳腺癌患者行SLNB在技术上是可行的，但luminal型乳腺癌假阴性率较高，不推荐行SLNB。但在临床实践中，由于术前诊断以及术中冰冻的限制，不能尽快获取患者的分子分型，如何实现分子分型对乳腺癌新辅助化疗后行SLNB的指导价值还有待进一步研究。
在临床工作中，由于各种原因，腋窝淋巴结阳性的乳腺癌患者新辅助化疗后更多地接受了ALND。要使新辅助化疗后腋窝淋巴结转阴的乳腺癌患者普及应用SLNB，必须提高SLNB的准确性。
目前，国内临床上采用的淋巴示踪方法包括染料法、同位素法以及联合应用染料和同位素法，检出率分别为81%、92%和93%，假阴性率逐渐下降(分别为9%、7%和5%)[20]。使用染料作为示踪剂是较为经济的方法，即使在偏远地区也较容易实现。新辅助化疗后，应用双染料法行SLNB，假阴性率明显下降[4,14]。使用双示踪剂行SLNB，识别率达85%，假阴性率为8%，与常规SLNB相似[4]。可见，对于新辅助化疗后cN0期的乳腺癌患者，淋巴示踪剂的应用使SLNB的识别率提高，假阴性率降低，保证了SLNB的准确性。Caudle等[21]研究了208例腋窝淋巴结转移的患者，在新辅助化疗前将标记夹置入转移的淋巴结中，新辅助化疗后，118例患者同时行前哨淋巴结切除(sentinel lymph node dissection, SLND)和ALND，SLND假阴性率为10.1%。术中通过标记夹行靶向腋窝淋巴结切除(targeted axillary dissection, TAD)，TAD假阴性率仅为2.0%。Donker等[22]将放射性碘粒子置入转移的淋巴结中，新辅助化疗后，术中使用γ探测仪识别标记的淋巴结，识别率高达97%。在新辅助化疗后淋巴结转阴的70例患者中，假阴性率为7%。然而，将放射性碘粒子长期置于患者体内，其安全性受到了质疑。
综上所述，应用淋巴示踪剂、标记夹和放射性碘粒子等相关技术有助于提高淋巴结活检的准确性。随着越来越多新技术的使用，SLNB将有望成为新辅助化疗后cN0期乳腺癌患者主要的治疗选择。自1993年SLN的概念提出后，我国在SLNB方面取得了较大进展，不仅cN0的乳腺癌患者可以免于ALND，部分cN＋的低危乳腺癌患者也可免于ALND，在不影响患者远期生存的基础上，提高了患者的生活质量。对于新辅助化疗后cN0期的乳腺癌患者，SLNB也会成为一种安全可靠的治疗选择，使更多患者获益。